Gunstige effecten van vitamine D in combinatie met orale ijzersuppletie bij patiënten met chronisch hartfalen en ijzertekort (VICTORID-HF)

Chronisch hartfalen (HF) wordt bij meer dan een derde van de patiënten in verband gebracht met ijzertekort (ID), en deze comorbiditeit kan een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven en overleving.

Behandeling van ID wordt aanbevolen bij patiënten met HF en linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <45% om de symptomen te verbeteren en heropnames te verminderen.

Intraveneuze ijzersuppletie met ijzercarboxymaltose (FCM) is effectief gebleken bij het corrigeren van ID en het verbeteren van symptomen bij patiënten met HF, daarom wordt het beschouwd als de standaardbehandeling. Intraveneuze suppletie is echter niet zonder risico. De belangrijkste bijwerkingen zijn als volgt:

1. accumulatie van circulerend niet-transferrinegebonden ijzer (NTBI), wat kan leiden tot verhoogde oxidatieve stress.
2. verhoogde bloedspiegels van de biologisch actieve vorm van fibroblastgroeifactor-23 (FGF-23), vooral bij gebruik van FCM. Wanneer dit hormoon verhoogd is, vermindert het de opname van fosfaat door de nieren, wat leidt tot hypofosfatemie en dientengevolge osteomalacie. Bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) zijn verhoogde FGF-23-spiegels ook in verband gebracht met linkerventrikelhypertrofie, myocardfibrose, toegenomen ongunstige cardiovasculaire voorvallen en mortaliteit door alle oorzaken, ongeacht de traditionele cardiovasculaire risicofactoren.

Orale ijzersuppletie zou daarom veiliger kunnen zijn bij patiënten met HF, waardoor oxidatieve stress en het risico op een veranderd botmetabolisme worden verminderd. Tot op heden heeft de enige studie die de werkzaamheid van oraal ijzer bij HF heeft geëvalueerd, ontmoedigende gegevens opgeleverd. Preciezer gezegd, de remming van hepcidine op de opname van ijzer in de darm lijkt de meest relevante factor te zijn die de werkzaamheid van ijzerbehandeling beïnvloedt.

Om hepcidineblokkade te overwinnen, is voorgesteld om specifieke orale ijzerformuleringen te gebruiken, die minder gevoelig zijn voor remming van hepcidine (zoals sucrosomiaal ijzer), en een enkele dagelijkse toediening van een hoge dosis. Bovendien is de mogelijkheid onderzocht om de hepcidinespiegels actief te verlagen door verbindingen toe te dienen die werken als hepcidineremmers. Van deze verbindingen is vitamine D een van de meest veelbelovende.

De belangrijkste hypothese die de studie wil testen, is de non-inferioriteit van sucrosomiaal ijzer (± vitamine D) in vergelijking met FCM-behandeling, na 24 weken. Primair eindpunt: de uitvoering van de zes-minuten-wandeltest, waarbij het gemiddelde verschil ten opzichte van de uitgangswaarde van de door patiënten gelopen afstand in meters wordt vergeleken.

Studie ontwerp

Interventionele, gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, sequentiële wervingsstudie van poliklinische patiënten, gediagnosticeerd met symptomatisch chronisch HF (New York Heart Association - NYHA klasse II-III), LVEF≤45%, ID (ferritine <100 ng/ml of transferrineverzadiging - TSAT <20% bij ferritinewaarden tussen 100 en 300 ng/ml) en hemoglobinewaarden (Hb) tussen 9,5-13,5 g/dL.

Bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor acuut HF (intramurale patiënten), zal pre-randomisatie worden uitgevoerd en zal herevaluatie voor rekrutering tijdens poliklinisch bezoek ten minste 3 weken na ontslag worden gepland.

De studie omvat randomisatie in 3 groepen met een verhouding van 1:1:1:

1. Controlegroep [standaardzorg]: toediening van FCM (Ferinject®) met een dosis tussen 500 en 2000 mg (afhankelijk van lichaamsgewicht en Hb-waarden), toe te dienen in 1 of 2 doses (tijd 0 ± 6 weken) met evt. aanvullende toediening van 500 mg in week 12 in geval van aanhoudende ID.
2. Sucrosomiale ijzergroep: toediening van sucrosomiaal ijzer (SiderAl Forte®) in een dosis van 60 mg (2 tabletten) eenmaal daags gedurende 24 weken.
3. Sucrosomiaal ijzer en vitamine D-groep: toediening van sucrosomiaal ijzer (SiderAl Forte®) in een dosis van 60 mg (2 tabletten) eenmaal daags + vitamine D3 (100.000 IE belasting op tijdstip 0, daarna 2.000 IE per dag) gedurende 24 weken

Periode van behandeling en follow-up De verwachte duur van deelname van proefpersonen is ongeveer 27 weken. De duur van de screeningperiode is maximaal 3 weken (hoewel dit langer kan zijn voor proefpersonen die opnieuw worden gescreend); behandelingsduur is 24 weken.

Tijdens de behandeling zullen patiënten worden geëvalueerd tijdens poliklinische geplande bezoeken na 6, 12 en 24 weken, waarbij bloedtesten, klinische evaluatie, instrumentele onderzoeken worden uitgevoerd en eventuele bijwerkingen, cardiovasculaire gebeurtenissen, heropnames en fracturen worden geregistreerd.

Na voltooiing van de behandeling zal ook een echocardiografische evaluatie worden uitgevoerd om de parameters van de systolische en diastolische functie, pariëtale dikten en linkerventrikeldiameters te beoordelen.

Hypotheseformulering en testprocedure Het driearmige ontwerp met twee experimentele behandelingen maakt het noodzakelijk om de effecten van sucrosomiale ijzerbehandelingen te evalueren alvorens ze te vergelijken met FCM. De onderzoekers besloten de vergelijking van sucrosomiaal ijzer met FCM te baseren op de resultaten van de non-inferioriteitstest tussen de twee experimentele behandelingen (eerste non-inferioriteitstest; NIT1). Laten we SI= sucrosomiaal ijzer; SID=sucrosomiaal ijzer + vitamine D; FCM: IJzercarboxymaltose; als non-inferioriteit wordt beoordeeld, testen de onderzoekers de gepoolde experimentele groep (SID+SI) tegen de FCM-groep (tweede non-inferioriteitstest, versie A; NIT2-A), anders onderbreken de onderzoekers het onderzoek. In het geval van superioriteit van SID ten opzichte van SI, testen de onderzoekers de non-inferioriteit van SID (niet gepoold) ten opzichte van de controlebehandeling (tweede non-inferioriteitstest, versie B; NIT2-B). Een tussentijdse analyse voor NIT1 zal worden uitgevoerd op de helft van de inschrijving van de patiënt om te beoordelen of moet worden gestopt wegens werkzaamheid/zinloosheid of dat de inschrijving van de patiënt moet worden voortgezet

Aanname en steekproefomvang De onderzoekers beschikken over informatie uit de CONFIRM-HF-studie die het verschil van 6 MWT ten opzichte van de uitgangswaarde van de FCM-groep vergeleek met placebo. De FCM-groep liep na 24 weken gemiddeld 18 meter meer dan bij de baseline, met een standaarddeviatie van 8, terwijl de placebogroep gemiddeld 16 meter minder liep dan bij de baseline, met een gelijke standaarddeviatie van 8 De onderzoeker gaat dus uit van een standaarddeviatie van 8, gelijk voor de drie armen. De ΔNIT1 is vastgesteld op 3,2 meter en ΔNIT2 gelijk aan 7. Tot slot, uitgaande van 80% van het vermogen, 5% Type I-fout voor zowel NIT1 als NIT2 (aangezien ze een hiërarchische structuur hebben), is de vereiste steekproefomvang voor NIT1 234. Na rekening te hebben gehouden met potentiële uitvallers (10%), is de uiteindelijk berekende steekproefomvang 258, wat in ieder geval voldoende is om ook de daaropvolgende non-inferioriteitshypothesetest uit te voeren (NIT2-A of NIT2-B).