Korzystny wpływ witaminy D w połączeniu z doustną suplementacją żelaza u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niedoborem żelaza (VICTORID-HF)

Przewlekła niewydolność serca (HF) jest związana u ponad jednej trzeciej pacjentów z niedoborem żelaza (ID), a współwystępowanie to może mieć negatywny wpływ na jakość życia i przeżycie.

Leczenie ID jest zalecane u pacjentów z HF i frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <45% w celu złagodzenia objawów i zmniejszenia liczby ponownych hospitalizacji.

Wykazano, że dożylna suplementacja żelaza karboksymaltozą żelazową (FCM) jest skuteczna w korygowaniu ID i łagodzeniu objawów u pacjentów z HF, dlatego uważa się ją za standard postępowania. Jednak suplementacja dożylna nie jest pozbawiona ryzyka. Główne działania niepożądane są następujące:

1. nagromadzenie krążącego żelaza niezwiązanego z transferyną (NTBI), co może prowadzić do zwiększonego stresu oksydacyjnego.
2. zwiększone stężenie we krwi biologicznie aktywnej postaci czynnika wzrostu fibroblastów-23 (FGF-23), zwłaszcza przy zastosowaniu FCM. Podwyższony poziom tego hormonu zmniejsza wychwyt fosforanów przez nerki, prowadząc do hipofosfatemii i w konsekwencji osteomalacji. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) podwyższone poziomy FGF-23 były również związane z przerostem lewej komory, zwłóknieniem mięśnia sercowego, zwiększonymi niepożądanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i śmiertelnością z dowolnej przyczyny, niezależnie od tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

Doustna suplementacja żelaza może być zatem bezpieczniejsza u pacjentów z HF, zmniejszając stres oksydacyjny i ryzyko zaburzeń metabolizmu kostnego. Jak dotąd jedyne badanie oceniające skuteczność doustnego żelaza w HF dostarczyło zniechęcających danych. Dokładniej, hamowanie wchłaniania żelaza w jelitach przez hepcydynę wydaje się być najbardziej istotnym czynnikiem wpływającym na skuteczność leczenia żelazem.

Aby przezwyciężyć blokadę hepcydyny, zaproponowano zastosowanie specyficznych doustnych preparatów żelaza, które są mniej podatne na hamowanie hepcydyny (takich jak żelazo sukrosomalne) oraz pojedynczego codziennego podawania dużej dawki. Dodatkowo zbadano możliwość aktywnego obniżania poziomu hepcydyny przez podawanie związków, które działają jako inhibitory hepcydyny. Wśród tych związków jednym z najbardziej obiecujących jest witamina D.

Główną hipotezą, którą badanie ma na celu przetestowanie, jest równoważność żelaza sakrosomalnego (± witaminy D) w porównaniu z leczeniem FCM po 24 tygodniach. Pierwszorzędowy punkt końcowy: wykonanie testu sześciominutowego marszu, porównującego średnią różnicę odległości przebytej przez pacjentów w metrach od wartości wyjściowej.

Projekt badania

Interwencyjne, randomizowane, kontrolowane, otwarte, sekwencyjne badanie rekrutacyjne pacjentów ambulatoryjnych z rozpoznaną objawową przewlekłą HF (New York Heart Association – NYHA klasa II-III), LVEF≤45%, ID (ferrytyna <100 ng/ml lub wysycenie transferyny) - TSAT <20% w przypadku poziomu ferrytyny między 100 a 300 ng/ml) i wartości hemoglobiny (Hb) między 9,5-13,5 g/dL.

U pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej HF (pacjentów hospitalizowanych) zostanie przeprowadzona prerandomizacja i ponowna ocena w celu rekrutacji podczas wizyty ambulatoryjnej co najmniej 3 tygodnie po wypisie.

Badanie będzie obejmowało randomizację do 3 grup w stosunku 1:1:1:

1. Grupa kontrolna [standard opieki]: podanie FCM (Ferinject®) w dawce od 500 do 2000 mg (w zależności od masy ciała i wartości Hb), do podania w 1 lub 2 dawkach (czas 0 ± 6 tygodni) z możliwością dodatkowe podanie 500 mg w 12. tygodniu w przypadku uporczywego ID.
2. Grupa żelaza sakrosomalnego: podawanie żelaza sacrosomalnego (SiderAl Forte®) w dawce 60 mg (2 tabletki) raz dziennie przez 24 tygodnie.
3. Żelazo sakrosomalne i grupa witaminy D: podawanie żelaza sacharomalnego (SiderAl Forte®) w dawce 60 mg (2 tabletki) raz dziennie + witamina D3 (obciążenie 100 000 IU w czasie 0, następnie 2000 IU dziennie) przez 24 tygodnie

Okres leczenia i obserwacji Przewidywany czas trwania uczestnictwa wynosi około 27 tygodni. Czas trwania okresu przesiewowego wynosi do 3 tygodni (chociaż może być dłuższy w przypadku osób poddanych ponownemu badaniu przesiewowemu); okres leczenia wynosi 24 tygodnie.

W trakcie leczenia pacjenci będą oceniani na wizytach ambulatoryjnych zaplanowanych w 6, 12 i 24 tygodniu, wykonując badania krwi, ocenę kliniczną, badania instrumentalne oraz rejestrację zdarzeń niepożądanych, incydentów sercowo-naczyniowych, ponownych hospitalizacji i złamań.

Po zakończeniu leczenia zostanie również wykonane badanie echokardiograficzne w celu oceny parametrów funkcji skurczowej i rozkurczowej, grubości ścian ciemieniowych oraz wymiarów lewej komory.

Formułowanie hipotez i procedura testowania Projekt trójramienny z dwoma eksperymentalnymi zabiegami stwarza potrzebę oceny efektów leczenia żelazem sakrosomalnym przed porównaniem ich z FCM. Badacze postanowili oprzeć porównanie żelaza sakrosomalnego z FCM na wynikach testu równoważności między dwoma eksperymentalnymi terapiami (pierwszy test równoważności; NIT1). Niech SI = żelazo sukrosomalne; SID=sachrosomalne żelazo + witamina D; FCM: karboksymaltoza żelazowa; jeśli zostanie oceniona równoważność, badacze przetestują zbiorczą grupę eksperymentalną (SID+SI) w porównaniu z grupą FCM (drugi test równoważności, wersja A; NIT2-A), w przeciwnym razie badacze przerwą badanie. W przypadku wyższości SID nad MS badacze przetestują równoważność SID (bez puli) nad leczeniem kontrolnym (drugi test równoważności, wersja B; NIT2-B). Tymczasowa analiza dla NIT1 zostanie przeprowadzona w połowie rejestracji pacjentów, aby ocenić, czy przerwać ze względu na skuteczność/daremność, czy też kontynuować rejestrację pacjentów

Założenia i wielkość próby Badacze dysponują informacjami z badania CONFIRM-HF, w którym porównano różnicę 6MWT w porównaniu z wartością wyjściową grupy FCM i placebo. Grupa FCM po 24 tygodniach przeszła średnio o 18 metrów więcej niż na początku badania, przy odchyleniu standardowym równym 8, podczas gdy grupa placebo przeszła średnio o 16 metrów mniej niż na początku badania, przy takim samym odchyleniu standardowym równym 8 Zatem badacz zakłada odchylenie standardowe równe 8, równe dla trzech ramion. ΔNIT1 ustalono na 3,2 metra, a ΔNIT2 na 7. Wreszcie, zakładając 80% mocy, 5% błędu typu I zarówno dla NIT1, jak i NIT2 (ponieważ mają one strukturę hierarchiczną), wielkość próby wymagana dla NIT1 wynosi 234. Po uwzględnieniu potencjalnych rezygnacji (10%), ostateczna obliczona wielkość próby wynosi 258, co jest wystarczające do przeprowadzenia również późniejszego testu hipotezy o równoważności, w każdym przypadku (NIT2-A lub NIT2-B)