Efectos beneficiosos de la vitamina D combinada con suplementos orales de hierro en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y deficiencia de hierro (VICTORID-HF)

La insuficiencia cardíaca (IC) crónica se asocia, en más de un tercio de los pacientes, con la deficiencia de hierro (DH), y esta comorbilidad puede tener un impacto negativo en la calidad de vida y la supervivencia.

Se recomienda el tratamiento de la DI en pacientes con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45% para mejorar los síntomas y reducir las rehospitalizaciones.

La suplementación intravenosa de hierro con carboximaltosa férrica (FCM) ha demostrado ser eficaz para corregir la DI y mejorar los síntomas en pacientes con insuficiencia cardíaca, por lo que se considera el estándar de atención. Sin embargo, la suplementación intravenosa no está exenta de riesgos. Los principales efectos secundarios son los siguientes:

1. acumulación de hierro circulante no ligado a la transferrina (NTBI), que puede conducir a un aumento del estrés oxidativo.
2. aumento de los niveles en sangre de la forma biológicamente activa del factor de crecimiento de fibroblastos-23 (FGF-23), especialmente con el uso de FCM. Cuando está elevada, esta hormona reduce la captación renal de fosfato, lo que provoca hipofosfatemia y, en consecuencia, osteomalacia. En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), los niveles elevados de FGF-23 también se han asociado con hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis miocárdica, aumento de eventos cardiovasculares adversos y mortalidad por todas las causas, independientemente de los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales.

Por tanto, la suplementación oral con hierro podría ser más segura en pacientes con IC, reduciendo el estrés oxidativo y el riesgo de alteración del metabolismo óseo. Hasta la fecha, el único ensayo que ha evaluado la eficacia del hierro oral en la IC ha proporcionado datos desalentadores. Más precisamente, la inhibición de la hepcidina sobre la absorción intestinal de hierro parece ser el factor más relevante que afecta la eficacia del tratamiento con hierro.

Para superar el bloqueo de la hepcidina, se ha propuesto el uso de formulaciones orales específicas de hierro, que son menos susceptibles a la inhibición de la hepcidina (como el hierro sucrosomial), y una administración única diaria de dosis alta. Además, se ha explorado la posibilidad de reducir activamente los niveles de hepcidina mediante la administración de compuestos que actúan como inhibidores de hepcidina. Entre estos compuestos, uno de los más prometedores es la vitamina D.

La principal hipótesis que el estudio pretende probar es la no inferioridad del hierro sucrosomial (± vitamina D) en comparación con el tratamiento con FCM, después de 24 semanas. Criterio principal de valoración: la realización del Test de marcha de los seis minutos, que compara la diferencia media con respecto al valor inicial de la distancia recorrida por los pacientes en metros.

Diseño del estudio

Estudio de reclutamiento secuencial, controlado, abierto, aleatorizado, intervencionista de pacientes ambulatorios, diagnosticados de IC crónica sintomática (New York Heart Association - NYHA clase II-III), FEVI≤45%, ID (ferritina <100 ng/ml o saturación de transferrina - TSAT <20% en caso de niveles de ferritina entre 100 y 300 ng/ml) y valores de hemoglobina (Hb) entre 9,5-13,5 g/dL.

En pacientes hospitalizados por IC aguda (pacientes hospitalizados), se realizará una prealeatorización y se programará una reevaluación para el reclutamiento durante la visita ambulatoria al menos 3 semanas después del alta.

El estudio implicará la aleatorización en 3 grupos con una proporción de 1:1:1:

1. Grupo control [estándar de atención]: administración de FCM (Ferinject®) con una dosis entre 500 y 2000 mg (dependiendo del peso corporal y los valores de Hb), a administrar en 1 o 2 dosis (tiempo 0 ± 6 semanas) con posible administración adicional de 500 mg en la semana 12 en caso de ID persistente.
2. Grupo hierro sucrosomial: administración de hierro sucrosomial (SiderAl Forte®) a dosis de 60 mg (2 comprimidos) una vez al día durante 24 semanas.
3. Grupo hierro sucrosomial y vitamina D: administración de hierro sucrosomial (SiderAl Forte®) a dosis de 60 mg (2 comprimidos) una vez al día + vitamina D3 (carga de 100.000 UI en el tiempo 0, luego 2.000 UI diarias) durante 24 semanas

Período de tratamiento y seguimiento La duración prevista de la participación de los sujetos es de aproximadamente 27 semanas. La duración del período de selección es de hasta 3 semanas (aunque puede ser mayor para los sujetos que se vuelven a examinar); El período de tratamiento es de 24 semanas.

Durante el tratamiento, los pacientes serán evaluados en consultas externas programadas a las 6, 12 y 24 semanas, realizando análisis de sangre, evaluación clínica, investigaciones instrumentales y registrando cualquier evento adverso, eventos cardiovasculares, reingresos y fracturas.

Después de completar el tratamiento, también se realizará una evaluación ecocardiográfica para evaluar parámetros de función sistólica y diastólica, espesores parietales y diámetros del ventrículo izquierdo.

Formulación de hipótesis y procedimiento de prueba El diseño de tres brazos con dos tratamientos experimentales plantea la necesidad de evaluar los efectos de los tratamientos con hierro sucrosomial antes de compararlos con FCM. Los investigadores decidieron basar la comparación de hierro sucrosomial con FCM en los resultados de la prueba de no inferioridad entre los dos tratamientos experimentales (primera prueba de no inferioridad; NIT1). Sea SI= Hierro sucrosomial; SID=hierro sucrosomial + vitamina D; FCM: carboximaltosa férrica; si se evalúa la no inferioridad, los investigadores evaluarán el grupo experimental agrupado (SID+SI) contra el grupo FCM (segunda prueba de no inferioridad, versión A; NIT2-A); de lo contrario, los investigadores interrumpirán el estudio. En el caso de la superioridad de SID sobre SI, los investigadores probarán la no inferioridad de SID (no combinado) sobre el tratamiento de control (segunda prueba de no inferioridad, versión B; NIT2-B). Se realizará un análisis intermedio para NIT1 a la mitad de la inscripción de pacientes para evaluar si se debe detener por eficacia/inutilidad o continuar en la inscripción de pacientes.

Suposición y tamaño de la muestra Los investigadores tienen información del estudio CONFIRM-HF que comparó la 6MWT, como diferencia con respecto al valor inicial, del grupo FCM versus placebo. El grupo FCM, después de 24 semanas, caminó un promedio de 18 metros más que al inicio, con una desviación estándar de 8, mientras que el grupo placebo caminó un promedio de 16 metros menos que al inicio, con una desviación estándar igual de 8. Así, el investigador asume una desviación estándar de 8, igual para los tres brazos. El ΔNIT1 se ha fijado en 3,2 metros y el ΔNIT2 en 7. Finalmente, asumiendo un 80 % de potencia, un 5 % de error tipo I tanto para NIT1 como para NIT2 (ya que tienen una estructura jerárquica), el tamaño de muestra requerido para NIT1 es 234. Después de tener en cuenta los abandonos potenciales (10 %), el tamaño de la muestra final calculado es de 258, que es adecuado para realizar también la prueba de hipótesis de no inferioridad posterior, en cualquier caso (NIT2-A o NIT2-B)