Gavnlige virkninger af D-vitamin kombineret med oralt jerntilskud hos patienter med kronisk hjertesvigt og jernmangel (VICTORID-HF)

Kronisk hjertesvigt (HF) er hos mere end en tredjedel af patienterne forbundet med jernmangel (ID), og denne komorbiditet kan have en negativ indvirkning på livskvalitet og overlevelse.

Behandling af ID anbefales til patienter med HF og venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <45 % for at forbedre symptomer og reducere genindlæggelser.

Intravenøs jerntilskud med ferricarboxymaltose (FCM) har vist sig at være effektiv til at korrigere ID og forbedre symptomer hos patienter med HF, derfor anses det for at være standardbehandlingen. Men intravenøst ​​tilskud er ikke risikofrit. De vigtigste bivirkninger er som følger:

1. ophobning af cirkulerende ikke-transferrinbundet jern (NTBI), hvilket kan føre til øget oxidativt stress.
2. øgede blodniveauer af den biologisk aktive form af fibroblast vækstfaktor-23 (FGF-23), især ved brug af FCM. Når det er forhøjet, reducerer dette hormon nyrernes fosfatoptagelse, hvilket fører til hypofosfatæmi og som følge heraf osteomalaci. Hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD) er forhøjede FGF-23-niveauer også blevet forbundet med venstre ventrikelhypertrofi, myokardiefibrose, øgede uønskede kardiovaskulære hændelser og dødelighed af alle årsager, uanset traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer.

Oralt jerntilskud kunne derfor være mere sikkert hos patienter med HF, hvilket reducerer oxidativt stress og risikoen for ændret knoglemetabolisme. Til dato har det eneste forsøg, der har evalueret effektiviteten af ​​oralt jern i HF, givet nedslående data. Mere præcist synes hepcidinhæmning på jernintestinal absorption at være den mest relevante faktor, der påvirker effektiviteten af ​​jernbehandling.

For at overvinde hepcidinblokade er det blevet foreslået at anvende specifikke orale jernformuleringer, som er mindre modtagelige for inhibering af hepcidin (såsom sucrosomialt jern), og en enkelt højdosis daglig administration. Derudover er muligheden for aktivt at reducere hepcidinniveauer blevet undersøgt ved at administrere forbindelser, der virker som hepcidinhæmmere. Blandt disse forbindelser er en af ​​de mest lovende vitamin D.

Hovedhypotesen, som undersøgelsen sigter mod at teste, er non-inferioriteten af ​​sucrosomialt jern (± D-vitamin) sammenlignet med FCM-behandling efter 24 uger. Primært endepunkt: udførelsen af ​​seks-minutters gangtesten, der sammenligner den gennemsnitlige forskel fra baseline for den distance, patienter har gået, i meter.

Studere design

Interventionel, randomiseret, kontrolleret, åben-label, sekventiel rekrutteringsundersøgelse af ambulante patienter, diagnosticeret med symptomatisk kronisk HF (New York Heart Association - NYHA klasse II-III), LVEF≤45 %, ID (ferritin <100 ng/ml eller transferrinmætning - TSAT <20 % i tilfælde af ferritinniveauer mellem 100 og 300 ng/ml) og hæmoglobin (Hb) værdier mellem 9,5-13,5 g/dL.

Hos patienter indlagt for akut HF (indlagte patienter) vil præ-randomisering blive udført, og re-evaluering til rekruttering under ambulant besøg vil blive planlagt mindst 3 uger efter udskrivelsen.

Undersøgelsen vil involvere randomisering i 3 grupper med et forhold på 1:1:1:

1. Kontrolgruppe [standard of care]: administration af FCM (Ferinject®) med en dosis mellem 500 og 2000 mg (afhængig af kropsvægt og Hb-værdier), der skal administreres i 1 eller 2 doser (tid 0 ± 6 uger) med evt. yderligere administration af 500 mg i uge 12 i tilfælde af vedvarende ID.
2. Sucrosomial jerngruppe: administration af sucrosomial jern (SiderAl Forte®) i en dosis på 60 mg (2 tabletter) én gang dagligt i 24 uger.
3. Sucrosomial jern og D-vitamin gruppe: administration af sucrosomial jern (SiderAl Forte®) i en dosis på 60 mg (2 tabletter) én gang dagligt + Vitamin D3 (100.000 IE belastning på tidspunkt 0, derefter 2.000 IE dagligt) i 24 uger

Behandlings- og opfølgningsperiode Den forventede varighed af forsøgspersonens deltagelse er ca. 27 uger. Varigheden af ​​screeningsperioden er op til 3 uger (selv om den kan være længere for forsøgspersoner, der genscreenes); behandlingsperiode er 24 uger.

Under behandlingen vil patienterne blive evalueret i ambulante planlagte besøg efter 6, 12 og 24 uger, udføre blodprøver, klinisk evaluering, instrumentelle undersøgelser og registrering af eventuelle bivirkninger, kardiovaskulære hændelser, genindlæggelser og frakturer.

Efter endt behandling vil der også blive udført en ekkokardiografisk evaluering for at vurdere parametre for systolisk og diastolisk funktion, parietale tykkelser og venstre ventrikeldiametre.

Hypoteseformulering og testprocedure Det trearmede design med to eksperimentelle behandlinger gør det nødvendigt at evaluere virkningerne af sucrosomiale jernbehandlinger, før de sammenlignes med FCM. Efterforskerne besluttede at basere sammenligningen af ​​sucrosomial jern med FCM på resultaterne af non-inferioritetstesten mellem de to eksperimentelle behandlinger (første non-inferioritetstest; NIT1). Lad os SI= sukrosomialt jern; SID=sukrosomialt jern + D-vitamin; FCM: Ferricarboxymaltose; hvis non-inferioritet vurderes, vil efterforskerne teste den samlede forsøgsgruppe (SID+SI) mod FCM-gruppen (anden non-inferioritetstest, version A; NIT2-A), ellers vil efterforskerne afbryde undersøgelsen. I tilfælde af SID's overlegenhed i forhold til SI, vil efterforskerne teste ikke-underlegenheden af ​​SID (ikke poolet) i forhold til kontrolbehandlingen (anden non-inferioritetstest, version B; NIT2-B). En foreløbig analyse for NIT1 vil blive udført ved halvdelen af ​​patientindskrivningen for at vurdere, om man skal stoppe for effekt/forgæves eller fortsætte med patientindskrivning

Antagelse og stikprøvestørrelse Undersøgerne har information fra CONFIRM-HF-studiet, der sammenlignede 6MWT-som forskel fra baseline-af FCM-gruppen versus placebo. FCM-gruppen gik efter 24 uger i gennemsnit 18 meter mere end ved baseline med en standardafvigelse på 8, mens placebogruppen i gennemsnit gik 16 meter mindre end ved baseline, med en tilsvarende standardafvigelse på 8 Undersøgeren antager således en standardafvigelse på 8, lig for de tre arme. ΔNIT1 er blevet fastsat til 3,2 meter og ΔNIT2 lig med 7. Endelig, hvis man antager 80 % af strømmen, 5 % Type I fejl for både NIT1 og NIT2 (da de har en hierarkisk struktur), er stikprøvestørrelsen, der kræves for NIT1, 234. Efter at have taget højde for potentielle frafald (10 %) er den endelige beregnede stikprøvestørrelse 258, hvilket er tilstrækkeligt til også at udføre den efterfølgende noninferiority hypotesetest, under alle omstændigheder (NIT2-A eller NIT2-B)