캄파니아 지역의 이수성 제1삼분기 스크리닝 시행을 위한 파일럿 연구 (PISTA)

서론 이수성은 염색체 수의 변화를 특징으로 하는 병리학입니다. 그것들은 태아 기형의 가장 흔한 형태를 나타냅니다.

이배수체의 산전 진단은 현재 침습적 진단 절차(양수천자 및 CVS)와 비침습적 스크리닝 테스트를 기반으로 합니다.

침습적 시술은 진단검사이지만 상당히 높은 비용과 0.5~1% 내외로 추정되는 유산의 위험이 따른다. 이러한 이유로 이러한 절차는 모든 임신 환자에게 제공될 수 없습니다.

1988년 Bindi Decree는 고령의 산모 연령(>35세)을 침습적 절차를 제공하기에 충분한 징후로 정의했습니다. 그러나 산모의 나이만을 기준으로 한 선별검사는 매우 낮은 민감도(약 35%)와 매우 높은 위양성률(약 15%)을 보였다. 또한 초임산모의 점진적인 산모연령 증가를 고려하면 산모연령에 따른 고위험군에 속하는 환자가 매우 많다는 것을 알 수 있다. 2013년 Cedap 데이터에 따르면 임산부의 약 25%가 35세 이상이었습니다. 이는 침습적 절차가 4명의 환자 중 약 1명에게 제공되었음을 의미합니다.

수년에 걸쳐 처음에는 생화학적 마커(3중 테스트 및 4중 테스트)의 도입과 결합된 스크리닝의 혁신적인 출현으로 인해 이수성 스크리닝이 개선되었습니다.

이 스크리닝은 기억상실 데이터(산모 연령, 이수배수체에 의해 영향을 받은 이전 태아), 초음파 데이터(목덜미 투명대 및 태아 심박수 측정), 생화학적 데이터(유리 베타-hCG 및 PAPP-a 용량: "DUO 테스트")를 기반으로 합니다. 90%의 민감도와 약 4%의 위양성률을 가지고 있습니다.

최근에는 무세포 DNA 검사가 도입되었습니다. 이것은 다운 증후군에 대한 높은 정확도(99.7%)와 삼염색체성 13 및 18에 대해서도 90% 이상의 정확도를 입증하는 비침습적 검사입니다. 이 검사의 주된 한계는 높은 비용과 우수한 초음파 검사 없이는 임신 초기에 이미 쉽게 감지할 수 있는 심각한 태아 기형(예: 무뇌증)을 식별할 수 없다는 사실입니다.

2017년에 새로운 필수 지원 수준(LEA)이 승인되어 현재 구식인 Bindi 법령을 전복하고 National Health System에서 무료로 제공할 절차 중 통합 테스트를 도입했습니다. 더욱이 그들은 침습적 절차에 대한 접근이 산모의 나이에만 근거해서는 안 되며 복합적인 위험에 근거해야 한다고 강조했습니다.

캄파니아 지역에서는 이수성 1분기 선별 검사를 위한 지역 프로토콜이 승인된 적이 없으며 환자는 개인 환경에서만 결합 선별 검사와 무세포 태아 DNA에 접근할 수 있습니다.

우리 프로젝트의 주요 목표는 캄파니아 지역의 이수성 스크리닝 구현입니다. 또한 두 가지 스크리닝 방법을 비교하여 침습적 시술을 받을 고위험군을 더 잘 식별할 수 있는 방법을 정의하는 것을 목표로 합니다. 두 경우 모두 NHS에서 제공하는 서비스인 목덜미 투명대(NT) 초음파가 먼저 수행됩니다. 값 < 3.5mm(99번째 백분위수)를 표시하는 경우 두 가지 가능한 절차 중 하나가 무작위로 제공됩니다.

• 한 그룹에서는 태아 DNA 검사(NIPT)를 실시합니다. 이것이 양성이면 침습적 검사(villocentesis/amniocentesis)에 대한 표시가 제공됩니다.
• 다른 하나는 연구비로 지원되는 통합 테스트가 먼저 수행됩니다. 이것이 중간 위험을 강조하는 경우 NIPT를 진행하고 양성이면 양수천자로 안내합니다.

재료 및 방법 대학병원 모자과로 의뢰된 환자. 임신 1기 스크리닝 초음파 스캔을 수행하는 나폴리의 Federico II가 이 연구에 포함될 것입니다.

제외 기준: 산모 연령 <18세, 연구 참여에 대한 동의 부족, 쌍태 임신, 정수리 엉덩이 길이 >84 mm의 초음파 소견.

환자는 임신 11+3주에서 13+6주 사이의 임신 초기 선별 초음파(목덜미 투명대-NT) 시점에 모집됩니다.

환자가 연구에 참여하기로 결정하면 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다. 그런 다음 개인 정보 보호에 따라 전용 데이터베이스에 기록될 이수성의 위험 평가에 필요한 모든 기억 상실 데이터 수집을 진행할 것입니다. 특히 다음 정보가 수집됩니다.

• 환자의 나이;
• 이수성에 의해 영향을 받은 이전 태아;
• 체중, 키, 인종, 당뇨병 유무, 임신 유형(자발적, 배란 유도 약물 사용 후, 자궁 내 수정, 동종/이종 의학 보조 수정 기술 후).

연구에 참여하기로 결정한 모든 환자는 유전학자의 상담을 받게 됩니다.

환자는 1:1 무작위 배정 방식에 따라 두 그룹으로 무작위 배정됩니다.

그룹 A: NT+ NIPT(n=200) 그룹 A 환자는 11+3주에서 13+6주 사이에 NT를 받게 됩니다. 이 스캔은 FMF(Fetal Medicine Foundation)와 SIEOG(Italian Society of Obstetrics and Gynecological Ultrasound)에서 정한 표준에 따라 공인된 시술자가 수행합니다.

초음파 검사는 경복부 및 질식 변환기가 장착된 실시간 초음파를 사용하여 경복부 및/또는 질식 초음파로 수행됩니다. 이 검사 중에 다음 매개변수가 평가되어 결합 위험을 계산하는 데 사용됩니다.

• CRL(Crown Rump Length): 이 측정은 태아의 시상면 스캔에서 얻습니다. 태아는 머리가 기둥과 일직선을 이루는 중립 위치를 취해야 합니다(과도하게 구부러지거나 과신전되지 않음). CRL 측정은 초음파 재태 연령에 따라 임신을 재결정하는 데 사용됩니다. 이 날짜 재측정은 임신 날짜가 확실한 의학 보조 수정 후에 얻은 임신에 대해서는 수행되지 않습니다. NT 초음파는 45~84mm 사이의 CRL에 대해서만 수행할 수 있습니다. CRL < 45 mm의 경우, 환자에 대한 새로운 약속이 예정되고, CRL > 84 mm의 경우, 환자는 연구에서 제외됩니다.
• 삼첨판 수준에서 태아의 단면 스캔에서 얻은 태아 심박수(FHR).
• 목덜미 투명대(NT): NT의 측정은 태아 프로필의 이미지를 획득하여 화면에 수평으로 나타나야 하는 태아의 시상 스캔에서 얻습니다(기준점: 코의 시각화, 구개는 직사각형 모양이어야 함). 그리고 상악의 전두돌기는 시각화되어서는 안되며, 간뇌의 시각화). 이상적인 이미지에는 태아의 머리와 가슴 위쪽만 포함되어야 합니다. 이미지의 배율은 캘리퍼를 움직일 때마다 측정값이 0.1mm 변경되도록 해야 합니다. 목덜미 반투명의 두께를 정의하는 선에 위치한 캘리퍼스 수평선의 내부 가장자리에서 측정해야 합니다. 캘리퍼의 수평 막대는 목덜미 반투명의 무반향 공간으로 돌출되어서는 안 됩니다. 태아 피부와 양막을 구별하는 것이 필요합니다.

경미한 초음파 표지자(비골, 정맥관, 삼첨판 역류)는 통합 위험에 포함되지 않습니다.

모든 초음파 데이터 및 이미지는 초음파 저장 및 보고 전용 특수 프로그램에 저장됩니다.

NT가 >3.5mm(99th centile)이면 환자에게 침습적 절차(양막천자 또는 CVS)가 제공됩니다.

반면에 NT가 3.5mm 미만인 경우 환자에게 NIPT로 스크리닝을 계속하도록 제안합니다.

전담 조산사가 특정 요청을 완료하고 실험실로 보낼 혈액 샘플을 수집합니다.

NIPT가 양성 결과로 돌아오면 결과는 침습적 절차(양막천자/융모천자)로 확인됩니다. 반면에 NIPT에서 음성 결과가 나오면 선별 검사가 종료되고 환자는 추가 검사를 받지 않습니다.

그룹 B: 통합 테스트 + NIPT(n=200) 그룹 A의 환자는 그룹 A에 대해 예견된 동일한 프로토콜에 따라 11+3주에서 13+6주 사이에 NT를 받게 됩니다.

NT가 >3.5mm(99th centile)이면 환자에게 침습적 절차(양막천자 또는 CVS)가 제공됩니다.

NT가 3.5mm 미만인 경우 환자에게 통합 검사를 사용하여 선별 검사를 계속하도록 제안합니다.

이 테스트의 실행에는 전담 조산사가 환자에게서 혈액 샘플을 채취하는 특수 양식 편집이 포함됩니다. 샘플은 AOU Federico II의 실험실 및 수혈 의학 DAI로 보내집니다.

이 테스트에는 AOU Federico II의 실험실 및 수혈 의학의 DAI에서 이미 사용할 수 있는 공인 장비를 사용하여 수행될 두 가지 태반 제품인 무료 베타-hCG 및 PAPP-a의 투약이 포함됩니다. FMF에서 제안한 알고리즘에 따라 계산된 위험도를 환자에게 알려줍니다. 이 알고리즘은 환자의 기본 위험도(산모 연령, 이전 영향을 받은 태아), 초음파 데이터(NT, CRL, FHR) 및 두 가지 생화학적 마커(무료 베타 -hCG 및 PAPP-a).

다음과 같은 경우:

• 고위험(1:2-1:100), 환자에게 침습적 절차(양막천자/융모천자)가 제공됩니다.
• 중간 위험(1:101-1:1000), 그룹 A에 대해 이미 설명한 프로토콜에 따라 환자에게 NIPT가 제공됩니다. NIPT 음성인 경우 선별 검사가 종료되고 환자는 추가 검사를 받지 않습니다.
• 위험도가 낮음(>1:1000), 선별 검사가 종료되고 환자는 추가 검사를 받지 않습니다.

결과 수집 수집된 데이터에는 임신 결과(자발 유산, 자발적 임신 종료, 자궁 내 태아 사망, 정상 출산) 및 발견된 이수성 사례(양수천자 또는 CVS를 받는 환자의 핵형 또는 산전 핵형인 경우 직접 산후 평가)가 포함됩니다. 알려지지 않음). 시술 후 7일 이내에 발생하는 모든 것은 시술 후 낙태로 간주됩니다.

통계 분석 통계 분석은 SPSS 27.0 통계 분석 프로그램(Chicago Inc.)을 통해 수행됩니다. 기술 분석과 관련된 모든 데이터는 연속 변수의 경우 중앙값(사분위수 범위-IQR)으로, 범주형 변수의 경우 절대 빈도(백분위)로 보고됩니다.

연속 변수 간의 비교는 파라메트릭 테스트 T-Student와 Mann-Whitney의 비모수 테스트를 통해 수행됩니다. 범주형 변수 간의 비교는 카이 제곱 테스트와 피셔의 정확 테스트를 사용합니다.

매개 변수 간의 상관 관계는 Pearson 상관 계수를 통해 평가됩니다.

윤리적 고려 사항 이 연구는 지역 윤리 위원회(IRB 438/21)의 승인을 받았습니다.

기대 결과 및 영향 본 연구를 통해 캄파니아 지역에서 시행할 선별검사 방법을 파악하기 위한 근거를 제공하기 위해 진단 정확도와 비용 측면에서 어떤 방법이 더 실현 가능한지 밝히기를 기대한다.