MAC 폐 질환 치료에서 약물 노출 및 최소 억제 농도
Mycobacterium Avium Complex Lung Disease의 치료에서 약물 노출 및 최소 억제 농도: 전향적 관찰 코호트 연구
비결핵 마이코박테리아(NTM) 감염의 발생률과 유병률은 전 세계적으로 수년에 걸쳐 점진적으로 증가했습니다(1-3). 중국에서는 Mycobacterium avium complex(MAC)가 가장 널리 퍼진 NTM 종이었지만(4) 긴 치료 기간, 빈번한 약물 유발 부작용, 치료 대안 부족, 열악한 치료 결과 및 높은 재발률(5, 6)로 인해 어려움을 겪었습니다. . 사용 가능한 소수의 약물의 효능을 극대화하고 약물 내성 발생을 방지하기 위해서는 적절한 혈장 약물 농도를 확보하는 것이 중요합니다. 최소 억제 농도(MIC)에 의해 결정되는 병원체 감수성의 역할은 무시할 수 없지만 치료 결과와의 연관성에 관한 증거는 특히 리파마이신 및 에탐부톨에 대해 제한적입니다. MIC의 임상적 가치를 설명하는 데 어려움이 있는 것은 부분적으로 in vivo 약물 노출 데이터가 부족하기 때문일 수 있으며, 이는 환자 간 약동학적 변동성으로 인해 투여 용량으로 정확하게 예측할 수 없습니다(7). 치료 약물 모니터링(TDM)은 혈장 약물 농도와 병원균 감수성을 측정하여 치료를 안내하고 개인화하는 전략으로, MAC 폐 질환에 대한 치료 반응을 개선할 수 있는 잠재력이 있습니다.
본 관찰 연구에서 가설은 항진균제의 약물 노출 및/또는 MIC가 MAC 폐 질환의 치료 반응과 관련이 있다는 것이며, 이는 치료 결과, 항진균 배양 음성 전환, 폐 기능, 방사선학적 양상의 관점에서 평가됩니다. 그리고 자기 보고된 삶의 질. 문화 양성 MAC 폐 질환이 있는 동의한 성인 환자를 연구 병원에 모집할 것입니다. 호흡기 샘플(가래 및/또는 기관지폐포 세척액)은 BACTEC MGIT 960 시스템을 기반으로 마이코박테리아 배양을 위해 정기적으로 수집되며 MIC는 상업용 국물 미세 희석 플레이트를 사용하여 결정됩니다. 약물 농도는 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 치료 개시 후 1개월 및/또는 6개월에 측정됩니다. 최종 치료 결과는 MAC 치료가 끝날 때 기록되며 NTM-NET 합의문(8)에 따라 정의됩니다.
연구 개요
상태
개입 / 치료
상세 설명
이는 연구 병원(n=100)에서 문화 양성 MAC 폐 질환이 있는 동의 성인 환자를 등록하기 위해 수행된 관찰 코호트 연구입니다. MAC 폐 질환의 진단 및 치료는 ATS/ERS/ESCMID/IDSA 및 중국 국가 지침(9, 10)을 준수합니다. 최소한 마크로라이드, 리파마이신 및 에탐부톨로 구성된 요법으로 치료받은 환자는 적격성에 대해 선별됩니다. 상세한 인구통계학적, 행동, 임상 및 검사실 정보가 기준선에 기록됩니다. 호흡기 샘플(가래 및/또는 기관지폐포 세척액)은 BACTEC MGIT 960을 사용하여 미코박테리아 배양을 위한 치료 완료까지 기준선 및 3개월마다 한 번씩 수집됩니다. 미코박테리아 배양 양성 시간(TTP)은 콜로니 형성 단위 수에 대한 대안으로 세균 부하를 추정하기 위해 기록됩니다. Sensititre™ SLOMYCO2 감수성 테스트 플레이트로 치료하는 동안 기준선, 6개월 및/또는 마지막으로 이용 가능한 양성 배양에 대해 MIC 결정을 수행하여 후천적 약물 내성의 발달을 평가합니다.
치료 개시 후 1개월에 모든 연구 환자에 대해 약물 농도를 측정할 것이다. 인구 약동학 모델 개발을 위해 65세 미만의 첫 30명의 환자에 대해 풍부한 혈액 샘플링(약물 섭취 후 0, 1, 2, 4, 6 및 8시간)이 시행될 예정입니다. 나머지 환자는 연구의 타당성을 높이기 위해 제한된 샘플링 전략(약물 섭취 후 2시간 및 6시간)을 적용할 예정입니다. 제한된 샘플링 전략으로 6개월에 치료 반응이 좋지 않은 환자에게 추가 혈액 샘플링이 제공됩니다. 개발된 약동학 모델은 주요 노출 변수인 혈장 농도 대 시간 곡선(AUC) 및 최고 혈장 농도(Cmax) 아래 면적을 정확하게 계산하는 데 사용됩니다. MAC 치료에 대한 반응을 종합적으로 평가하기 위해 본 연구에서는 마이코박테리아 배양, 폐 기능 검사, 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔 및 웰빙 설문지를 정기적으로 실시할 것입니다. 최종 치료 결과는 MAC 치료가 끝날 때 기록되며 NTM-NET 합의문(8)에 따라 정의됩니다. 치료 후 방문은 MAC 폐 질환의 재발을 평가하기 위해 치료 완료 후 6개월 및 12개월에 제공됩니다.
박테리아 MIC 및 임상 데이터와 함께 항진균제에 대한 Cmax/MIC 및 AUC/MIC를 탐색하여 약동학 및/또는 약력학 지표와 치료 반응의 상관관계에 대한 이해를 심화하여 새로운 투약 전략 개발을 안내할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Wei Sha, MD, Prof
- 전화번호: 2017 86 21 65115006
- 이메일: shfksw@126.com
연구 연락처 백업
- 이름: Xubin Zheng, MPH, PhD
- 전화번호: 3181 86 21 65115006
- 이메일: xbzheng@tongji.edu.cn
연구 장소
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Shanghai, 중국, 200433
- 모병
- Shanghai Pulmonary Hospital
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연락하다:
- Xubin Zheng, MPH, PhD
- 전화번호: 3181 86 21 65115006
- 이메일: xbzheng@tongji.edu.cn
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부수사관:
- Yidian Liu, MD, PhD
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부수사관:
- Li Wang, MD, PhD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 문화 양성 MAC 폐 질환
- 상하이 폐병원의 MAC 치료
- ATS/ERS/ESCMID/IDSA 및 중국 국가 지침에 따라 권장 용량보다 낮지 않은 용량으로 적어도 핵심 약물, 즉 마크로라이드, 리파마이신 및 에탐부톨로 구성된 요법
- 서면 동의서
제외 기준:
- 임신
- M.tuberculosis 및 기타 NTM 종을 포함한 마이코박테리아 종과의 혼합 감염 확인
- 결핵 및 NTM을 포함한 모든 항진균제 치료를 1개월 이상 진행 중
- 중환자실에 입원한 환자
- 아미카신 흡입과 같은 모든 연구 약물에 대한 오프 라벨 사용
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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MAC 폐질환 환자
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약물 농도는 1개월 항진균제 치료 후에 측정됩니다.
약물 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC) 및 최대 농도(Cmax)가 계산됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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주요 항진균제에 대한 최고 혈장 농도(Cmax), 별도 및 최소 억제 농도와 관련
기간: 한 달간의 치료
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기존 권장 수준과 관련하여 MAC 폐 질환 환자의 주요 항진균제에 대한 Cmax 분포에 대한 설명 데이터.
치료 반응과의 연관성을 조사할 것입니다.
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한 달간의 치료
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주요 항진균제에 대한 혈장 농도 대 시간 곡선(AUC) 아래 면적, 최소 억제 농도와 관련하여 분리됨
기간: 한 달간의 치료
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기존 권장 수준과 관련하여 MAC 폐 질환 환자의 주요 항진균제에 대한 AUC 분포에 대한 설명 데이터.
치료 반응과의 연관성을 조사할 것입니다.
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한 달간의 치료
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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MAC 폐 질환이 완치된 환자의 비율
기간: 12-18개월
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치료 종료 시점에 MAC 폐 질환이 완치된 환자의 비율.
치료 결과의 정의는 미코박테리아 배양 및 환자 보고 및/또는 객관적인 증상 개선에 기초한 NTM-NET 합의 진술을 참조합니다.
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12-18개월
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6개월 문화 전환
기간: 6 개월
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MAC 치료 6개월 후 배양 음성으로 전환된 환자의 비율.
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6 개월
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문화 전환 시간
기간: 12-18개월
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치료 시작부터 최소 30일 간격으로 수집된 3개의 연속 음성 배양 중 첫 번째까지의 시간(개월).
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12-18개월
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약물 내성 프로필에 상당한 변화가 있는 환자의 비율
기간: 12-18개월
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MAC 치료 중 약물 내성 프로파일, 표현형(MIC) 및 사용된 항마이코박테리아 약물의 유전자형(전체 게놈 시퀀싱)에 상당한 변화가 있는 환자의 비율.
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12-18개월
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폐 병변 또는 캐비테이션의 해결
기간: 12-18개월
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CT 스캔에 의한 MAC 치료 중 폐 병변 또는 캐비테이션의 해결 또는 악화.
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12-18개월
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1초 강제 호기량(FEV1)이 개선된 환자의 비율
기간: 12-18개월
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폐 기능 검사에 의한 MAC 치료 중 FEV1의 감소 또는 증가.
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12-18개월
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FVC(강제 폐활량)가 개선된 환자의 비율
기간: 12-18개월
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폐 기능 검사에 의한 MAC 치료 중 FVC의 감소 또는 증가.
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12-18개월
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삶의 질이 개선된 환자 비율
기간: 12-18개월
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George's Respiratory Questionnaire(SGRQ)에 의한 MAC 치료 중 삶의 질 개선 또는 저하.
SGRQ 점수 범위는 0에서 100까지이며 점수가 높을수록 더 많은 제한이 있음을 나타냅니다.
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12-18개월
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3등급 또는 4등급 부작용이 있는 환자의 비율
기간: 12-18개월
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DAIDS(Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome) 가이드라인에 따라 MAC 치료 중 3등급 또는 4등급 부작용이 있는 환자의 비율.
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12-18개월
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MAC 폐질환 재발 환자 수
기간: 24~30개월
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치료 완료 후 1년 이내에 MAC 폐 질환이 재발한 환자의 수.
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24~30개월
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Wei Sha, MD, Prof, Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, China
- 연구 책임자: Xubin Zheng, MPH, PhD, Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, China
- 연구 의자: Biao Xu, Prof, Fudan University
- 연구 의자: Jan-Willem Alffenaar, PhamD, Prof, University of Sydney
- 연구 의자: Judith Bruchfeld, Ass. Prof, Karolinska Institutet
- 연구 의자: Yi Hu, Ass. Prof, Fudan University
- 연구 의자: Lina Davies Forsman, MD, PhD, Karolinska Institutet
- 연구 의자: Yangyi Zhang, MPH, Shanghai Municipal Center for Disease Control and Prevention
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Winthrop KL, Marras TK, Adjemian J, Zhang H, Wang P, Zhang Q. Incidence and Prevalence of Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease in a Large U.S. Managed Care Health Plan, 2008-2015. Ann Am Thorac Soc. 2020 Feb;17(2):178-185. doi: 10.1513/AnnalsATS.201804-236OC.
- Lee H, Myung W, Koh WJ, Moon SM, Jhun BW. Epidemiology of Nontuberculous Mycobacterial Infection, South Korea, 2007-2016. Emerg Infect Dis. 2019 Mar;25(3):569-572. doi: 10.3201/eid2503.181597.
- Ringshausen FC, Wagner D, de Roux A, Diel R, Hohmann D, Hickstein L, Welte T, Rademacher J. Prevalence of Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease, Germany, 2009-2014. Emerg Infect Dis. 2016 Jun;22(6):1102-5. doi: 10.3201/eid2206.151642.
- Tan Y, Deng Y, Yan X, Liu F, Tan Y, Wang Q, Bao X, Pan J, Luo X, Yu Y, Cui X, Liao G, Ke C, Xu P, Li X, Zhang C, Yao X, Xu Y, Li T, Su B, Chen Z, Ma R, Jiang Y, Ma X, Bi D, Ma J, Yang H, Li X, Tang L, Yu Y, Wang Y, Song H, Liu H, Wu M, Yang Y, Xue Z, Li L, Li Q, Pang Y. Nontuberculous mycobacterial pulmonary disease and associated risk factors in China: A prospective surveillance study. J Infect. 2021 Jul;83(1):46-53. doi: 10.1016/j.jinf.2021.05.019. Epub 2021 May 25.
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- Alffenaar JW, Martson AG, Heysell SK, Cho JG, Patanwala A, Burch G, Kim HY, Sturkenboom MGG, Byrne A, Marriott D, Sandaradura I, Tiberi S, Sintchencko V, Srivastava S, Peloquin CA. Therapeutic Drug Monitoring in Non-Tuberculosis Mycobacteria Infections. Clin Pharmacokinet. 2021 Jun;60(6):711-725. doi: 10.1007/s40262-021-01000-6. Epub 2021 Mar 10.
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