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Arzneimittelexposition und minimale Hemmkonzentration bei der Behandlung von MAC-Lungenerkrankungen

19. Januar 2024 aktualisiert von: Wei Sha MD & PhD, Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, China

Arzneimittelexposition und minimale Hemmkonzentration bei der Behandlung von Mycobacterium Avium Complex Lung Disease: eine prospektive beobachtende Kohortenstudie

Die Inzidenz und Prävalenz von nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM)-Infektionen haben im Laufe der Jahre weltweit allmählich zugenommen (1-3). In China war der Mycobacterium avium-Komplex (MAC) die am weitesten verbreitete NTM-Spezies (4), während er durch lange Behandlungsdauer, häufige arzneimittelinduzierte Nebenwirkungen, Mangel an Behandlungsalternativen, schlechtes Behandlungsergebnis und hohe Rezidivrate herausgefordert wurde (5, 6). . Um die Wirksamkeit der wenigen verfügbaren Arzneimittel zu maximieren und die Entwicklung von Arzneimittelresistenzen zu verhindern, ist die Sicherstellung angemessener Arzneimittelkonzentrationen im Plasma von Bedeutung. Obwohl die Rolle der Pathogenempfindlichkeit, die durch die minimale Hemmkonzentration (MHK) bestimmt wird, nicht zu vernachlässigen ist, sind die Beweise für ihren Zusammenhang mit dem Behandlungsergebnis begrenzt, insbesondere für Rifamycin und Ethambutol. Die Schwierigkeiten bei der Erklärung der klinischen Werte von MIC könnten teilweise auf das Fehlen von In-vivo-Daten zur Arzneimittelexposition zurückgeführt werden, die aufgrund der pharmakokinetischen Variabilität zwischen den Patienten nicht genau anhand der verabreichten Dosis vorhergesagt werden können (7). Therapeutisches Arzneimittelmonitoring (TDM) ist eine Strategie zur Steuerung und Personalisierung der Behandlung durch Messung der Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln und der Anfälligkeit für Krankheitserreger, was das Potenzial haben könnte, das Ansprechen auf die Behandlung von MAC-Lungenerkrankungen zu verbessern.

In dieser Beobachtungsstudie lautet die Hypothese, dass die Arzneimittelexposition und/oder MHK von antimykobakteriellen Arzneimitteln mit dem Behandlungsansprechen der MAC-Lungenerkrankung korrelieren, die aus der Perspektive des Behandlungsergebnisses, der negativen Konversion der mykobakteriellen Kultur, der Lungenfunktion und der radiologischen Präsentation bewertet wird und selbstberichtete Lebensqualität. Einwilligende erwachsene Patienten mit kulturpositiver MAC-Lungenerkrankung werden im Studienkrankenhaus rekrutiert. Atemwegsproben (Sputum und/oder bronchoalveoläre Spülflüssigkeit) werden regelmäßig für die Mykobakterienkultur auf der Basis des BACTEC MGIT 960-Systems entnommen und die MIC wird unter Verwendung einer handelsüblichen Bouillon-Mikroverdünnungsplatte bestimmt. Die Arzneimittelkonzentrationen werden 1 und/oder 6 Monate nach Behandlungsbeginn mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) gemessen. Das endgültige Behandlungsergebnis wird am Ende der MAC-Behandlung erfasst und gemäß einer NTM-NET-Konsenserklärung definiert (8).

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine beobachtende Kohortenstudie, die durchgeführt wurde, um einwilligende erwachsene Patienten mit kulturpositiver MAC-Lungenerkrankung in das Studienkrankenhaus aufzunehmen (n = 100). Die Diagnose und Behandlung der MAC-Lungenerkrankung richtet sich nach ATS/ERS/ESCMID/IDSA und den chinesischen nationalen Richtlinien (9, 10). Patienten, die mit einem Regime behandelt werden, das mindestens aus Makroliden, Rifamycin und Ethambutol besteht, werden auf ihre Eignung hin untersucht. Zu Studienbeginn werden detaillierte demografische, Verhaltens-, klinische und Labordaten aufgezeichnet. Atemwegsproben (Sputum und/oder bronchoalveoläre Spülflüssigkeit) werden zu Studienbeginn und einmal alle 3 Monate bis zum Abschluss der Behandlung für eine mykobakterielle Kultur mit BACTEC MGIT 960 entnommen. Die Zeit bis zur Positivität der Mykobakterienkultur (TTP) wird aufgezeichnet, um die Bakterienlast als Alternative zur Zählung der koloniebildenden Einheiten abzuschätzen. Die MHK-Bestimmung wird während der Behandlung mit der Sensititre™ SLOMYCO2-Empfindlichkeitstestplatte zu Studienbeginn, nach sechs Monaten und/oder der letzten verfügbaren positiven Kultur durchgeführt, um die Entwicklung einer erworbenen Arzneimittelresistenz zu beurteilen.

Die Arzneimittelkonzentrationen werden für alle Studienpatienten einen Monat nach Behandlungsbeginn gemessen. Für die ersten 30 Patienten im Alter von < 65 Jahren wird eine reichhaltige Blutentnahme (0, 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels) durchgeführt, um die Entwicklung von populationspharmakokinetischen Modellen zu ermöglichen. Für die übrigen Patienten wird eine begrenzte Probenahmestrategie (2 und 6 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels) angewendet, um die Durchführbarkeit der Studie zu erhöhen. Zusätzliche Blutentnahmen werden bei Patienten mit schlechtem Ansprechen auf die Behandlung nach sechs Monaten mit begrenzter Entnahmestrategie durchgeführt. Die entwickelten pharmakokinetischen Modelle werden zur genauen Berechnung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) als Hauptexpositionsvariablen verwendet. Um das Ansprechen auf die MAC-Behandlung umfassend zu beurteilen, werden in dieser Studie regelmäßig Mykobakterienkulturen, Lungenfunktionstests, Computertomographie (CT)-Scans und Fragebögen zum Wohlbefinden durchgeführt. Das endgültige Behandlungsergebnis wird am Ende der MAC-Behandlung erfasst und gemäß einer NTM-NET-Konsenserklärung definiert (8). Nachbehandlungsbesuche werden 6 und 12 Monate nach Abschluss der Behandlung durchgeführt, um das Wiederauftreten der MAC-Lungenerkrankung zu beurteilen.

Zusammen mit Bakterien-MHK und klinischen Daten werden Cmax/MHK und AUC/MHK für antimykobakterielle Arzneimittel untersucht, um unser Verständnis der Korrelation von pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen Indizes mit dem Ansprechen auf die Behandlung zu vertiefen, was die Entwicklung neuer Dosierungsstrategien leiten kann.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Geschätzt)

100

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

  • Name: Wei Sha, MD, Prof
  • Telefonnummer: 2017 86 21 65115006
  • E-Mail: shfksw@126.com

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • China
      • Shanghai, China, 200433
        • Rekrutierung
        • Shanghai Pulmonary Hospital
        • Kontakt:
        • Unterermittler:
          • Yidian Liu, MD, PhD
        • Unterermittler:
          • Li Wang, MD, PhD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Alle erwachsenen Patienten, bei denen im Studienkrankenhaus in Shanghai, China, eine MAC-Lungenerkrankung diagnostiziert und behandelt wird, werden auf ihre Eignung hin untersucht. Die Patienten werden mündlich und schriftlich informiert und gebeten, an der Studie teilzunehmen.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Kultur-positive MAC-Lungenerkrankung
  • MAC-Behandlung im Shanghai Pulmonary Hospital
  • Ein Regime, das mindestens aus den Kernarzneimitteln, d. h. Makroliden, Rifamycin und Ethambutol, in Dosen besteht, die nicht niedriger sind als gemäß ATS/ERS/ESCMID/IDSA und den chinesischen nationalen Richtlinien empfohlen
  • Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

  • Schwangerschaft
  • Bestätigte Mischinfektion mit mykobakteriellen Spezies, einschließlich M.tuberculosis und anderen NTM-Spezies
  • Fortsetzung einer antimykobakteriellen Behandlung für mehr als einen Monat, einschließlich Tuberkulose und NTM
  • Patienten auf der Intensivstation aufgenommen
  • Off-Label-Use für alle Studienmedikamente, z. B. Inhalation von Amikacin

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
Patienten mit MAC-Lungenerkrankung
Sonstiges: Drogenexposition
Die Arzneimittelkonzentrationen werden nach einer einmonatigen antimykobakteriellen Behandlung gemessen. Die Fläche unter der Arzneimittelkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Konzentration (Cmax) werden berechnet.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Spitzenplasmakonzentration (Cmax) für wichtige antimykobakterielle Arzneimittel, separat und in Relation zur minimalen Hemmkonzentration
Zeitfenster: einmonatige Behandlung
Beschreibende Daten zur Verteilung von Cmax für wichtige antimykobakterielle Arzneimittel bei Patienten mit MAC-Lungenerkrankung im Hinblick auf die bestehenden empfohlenen Werte. Ihre Assoziationen mit dem Ansprechen auf die Behandlung werden untersucht.
einmonatige Behandlung
Fläche unter der Plasmakonzentration-gegen-Zeit-Kurve (AUC) für wichtige antimykobakterielle Arzneimittel, separat und in Relation zur minimalen Hemmkonzentration
Zeitfenster: einmonatige Behandlung
Beschreibende Daten zur Verteilung der AUC für wichtige antimykobakterielle Arzneimittel bei Patienten mit MAC-Lungenerkrankung unter Berücksichtigung der bestehenden empfohlenen Werte. Ihre Assoziationen mit dem Ansprechen auf die Behandlung werden untersucht.
einmonatige Behandlung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anteil der Patienten mit Heilung der MAC-Lungenerkrankung
Zeitfenster: 12-18 Monate
Der Anteil der Patienten mit Heilung der MAC-Lungenerkrankung am Ende der Behandlung. Die Definition des Behandlungsergebnisses bezieht sich auf eine NTM-NET-Konsenserklärung auf der Grundlage der Mykobakterienkultur sowie der vom Patienten berichteten und/oder objektiven Verbesserung der Symptome.
12-18 Monate
Sechsmonatige Kulturumwandlung
Zeitfenster: 6 Monate
Der Anteil der Patienten mit kulturnegativer Konversion nach 6 Monaten MAC-Behandlung.
6 Monate
Zeit zur Kulturumwandlung
Zeitfenster: 12-18 Monate
Zeit (in Monaten) vom Beginn der Behandlung bis zur ersten von drei aufeinanderfolgenden negativen Kulturen, die im Abstand von mindestens 30 Tagen entnommen wurden.
12-18 Monate
Anteil der Patienten mit signifikanten Veränderungen im Arzneimittelresistenzprofil
Zeitfenster: 12-18 Monate
Der Anteil der Patienten mit signifikanten Veränderungen des Arzneimittelresistenzprofils, des Phänotyps (MIC) und des Genotyps (Sequenzierung des gesamten Genoms) der verwendeten antimykobakteriellen Arzneimittel während der MAC-Behandlung.
12-18 Monate
Auflösung von Lungenläsionen oder Kavitation
Zeitfenster: 12-18 Monate
Auflösung oder Verschlechterung von Lungenläsionen oder Kavitation während der MAC-Behandlung durch CT-Scan.
12-18 Monate
Anteil der Patienten mit verbessertem forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)
Zeitfenster: 12-18 Monate
Abfall oder Anstieg von FEV1 während der MAC-Behandlung durch Lungenfunktionstest.
12-18 Monate
Anteil der Patienten mit verbesserter forcierter Vitalkapazität (FVC)
Zeitfenster: 12-18 Monate
Abnahme oder Zunahme der FVC während der MAC-Behandlung durch Lungenfunktionstest.
12-18 Monate
Anteil der Patienten mit verbesserter Lebensqualität
Zeitfenster: 12-18 Monate
Verbesserung oder Verschlechterung der Lebensqualität während der MAC-Behandlung durch den St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). Der SGRQ-Score reicht von 0 bis 100, wobei höhere Scores mehr Einschränkungen anzeigen.
12-18 Monate
Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen 3. oder 4. Grades
Zeitfenster: 12-18 Monate
Der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen 3. oder 4. Grades während der MAC-Behandlung gemäß den Richtlinien der Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome (DAIDS).
12-18 Monate
Anzahl der Patienten mit Rezidiv der MAC-Lungenerkrankung
Zeitfenster: 24-30 Monate
Die Anzahl der Patienten mit einem Wiederauftreten der MAC-Lungenerkrankung innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Behandlung.
24-30 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, China

Mitarbeiter

Karolinska Institutet
Fudan University
University of Sydney
Shanghai Municipal Center for Disease Control and Prevention

Ermittler

  • Hauptermittler: Wei Sha, MD, Prof, Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, China
  • Studienleiter: Xubin Zheng, MPH, PhD, Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, China
  • Studienstuhl: Biao Xu, Prof, Fudan University
  • Studienstuhl: Jan-Willem Alffenaar, PhamD, Prof, University of Sydney
  • Studienstuhl: Judith Bruchfeld, Ass. Prof, Karolinska Institutet
  • Studienstuhl: Yi Hu, Ass. Prof, Fudan University
  • Studienstuhl: Lina Davies Forsman, MD, PhD, Karolinska Institutet
  • Studienstuhl: Yangyi Zhang, MPH, Shanghai Municipal Center for Disease Control and Prevention

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

14. April 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Oktober 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Oktober 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

24. März 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. April 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

24. April 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

22. Januar 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. Januar 2024

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • K22-149Z

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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