Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Воздействие лекарственного средства и минимальная ингибирующая концентрация при лечении заболевания легких MAC

19 января 2024 г. обновлено: Wei Sha MD & PhD, Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, China

Воздействие лекарственного средства и минимальная ингибирующая концентрация при лечении заболевания легких с комплексом Mycobacterium Avium: проспективное обсервационное когортное исследование

Заболеваемость и распространенность инфекций, вызванных нетуберкулезными микобактериями (НТМ), с годами во всем мире постепенно увеличивались (1-3). В Китае Mycobacterium avium complex (MAC) был наиболее распространенным видом НТМ (4), при этом у него были проблемы с длительной продолжительностью лечения, частыми побочными эффектами, вызванными лекарствами, отсутствием альтернатив лечения, плохим исходом лечения и высокой частотой рецидивов (5, 6). . Чтобы максимизировать эффективность нескольких доступных лекарств и предотвратить развитие лекарственной устойчивости, важно обеспечить адекватные концентрации лекарств в плазме. Несмотря на то, что роль чувствительности патогенов, определяемой по минимальной ингибирующей концентрации (МПК), незначительна, данные о ее связи с исходом лечения ограничены, особенно для рифамицина и этамбутола. Трудности в объяснении клинических значений МПК могут быть частично связаны с отсутствием данных о воздействии лекарственного средства in vivo, которые нельзя точно предсказать по введенной дозе из-за вариабельности фармакокинетики между пациентами (7). Терапевтический лекарственный мониторинг (TDM) — это стратегия, позволяющая направлять и персонализировать лечение путем измерения концентрации лекарственного средства в плазме и чувствительности патогенов, что может иметь потенциал для улучшения ответа на лечение заболевания легких MAC.

В этом обсервационном исследовании гипотеза состоит в том, что воздействие лекарственного средства и/или МИК антимикобактериальных препаратов коррелируют с ответом на лечение заболевания легких MAC, который оценивается с точки зрения исхода лечения, отрицательной конверсии микобактериальной культуры, функции легких, рентгенологической картины. и самооценка качества жизни. Давшие согласие взрослые пациенты с заболеванием легких MAC с положительным посевом будут набраны в исследовательскую больницу. Респираторные образцы (мокрота и/или жидкость бронхоальвеолярного лаважа) будут регулярно собираться для культивирования микобактерий на основе системы BACTEC MGIT 960, а МИК будет определяться с использованием имеющегося в продаже планшета для микроразведений с бульоном. Концентрации лекарств будут измерять через 1 и/или 6 месяцев после начала лечения с помощью жидкостной хроматографии в тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Окончательный результат лечения регистрируется в конце лечения MAC и определяется в соответствии с консенсусным заявлением NTM-NET (8).

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это обсервационное когортное исследование, проведенное для включения в исследовательскую больницу взрослых пациентов с положительным посевом MAC с заболеванием легких, давших согласие (n = 100). Диагностика и лечение болезни легких MAC должны соответствовать ATS/ERS/ESCMID/IDSA и китайским национальным рекомендациям (9, 10). Пациенты, получающие лечение по схеме, состоящей как минимум из макролидов, рифамицина и этамбутола, проходят скрининг на соответствие требованиям. Подробная демографическая, поведенческая, клиническая и лабораторная информация будет записана на исходном уровне. Образцы дыхательных путей (мокрота и/или жидкость бронхоальвеолярного лаважа) будут собираться на исходном уровне и один раз каждые 3 месяца до завершения лечения для посева микобактерий с использованием BACTEC MGIT 960. Время до положительного результата микобактериальной культуры (TTP) будет зарегистрировано для оценки бактериальной нагрузки в качестве альтернативы для подсчета колониеобразующих единиц. Определение МИК будет выполняться для исходного уровня, шести месяцев и/или последней имеющейся положительной культуры во время лечения с помощью планшета для определения чувствительности Sensititre™ SLOMYCO2 для оценки развития приобретенной лекарственной устойчивости.

Концентрации лекарственного средства будут измеряться у всех исследуемых пациентов через один месяц после начала лечения. Для первых 30 пациентов в возрасте < 65 лет будет проведен богатый забор крови (0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов после приема препарата), что позволит разработать популяционные фармакокинетические модели. Стратегия ограниченного отбора проб (через 2 и 6 часов после приема препарата) будет применяться для остальных пациентов, чтобы повысить осуществимость исследования. Дополнительный забор крови будет проводиться у пациентов с плохим ответом на лечение через шесть месяцев с ограниченной стратегией отбора проб. Разработанные фармакокинетические модели будут использоваться для точного расчета площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) и пиковой концентрации в плазме (Cmax) в качестве основных переменных воздействия. Чтобы всесторонне оценить ответ на лечение MAC, в этом исследовании будут регулярно проводиться посев микобактерий, исследование функции легких, компьютерная томография (КТ) и опросники для оценки самочувствия. Окончательный результат лечения регистрируется в конце лечения MAC и определяется в соответствии с консенсусным заявлением NTM-NET (8). Визиты после лечения проводятся через 6 и 12 месяцев после завершения лечения для оценки рецидива заболевания легких MAC.

Вместе с МИК бактерий и клиническими данными будут изучены Cmax/МИК и AUC/МИК для антимикобактериальных препаратов, чтобы углубить наше понимание корреляции фармакокинетических и/или фармакодинамических показателей с ответом на лечение, что может помочь в разработке новых стратегий дозирования.

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Оцененный)

100

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Wei Sha, MD, Prof
  • Номер телефона: 2017 86 21 65115006
  • Электронная почта: shfksw@126.com

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Xubin Zheng, MPH, PhD
  • Номер телефона: 3181 86 21 65115006
  • Электронная почта: xbzheng@tongji.edu.cn

Места учебы

  • Китай
      • Shanghai, Китай, 200433
        • Рекрутинг
        • Shanghai Pulmonary Hospital
        • Контакт:
          • Xubin Zheng, MPH, PhD
          • Номер телефона: 3181 86 21 65115006
          • Электронная почта: xbzheng@tongji.edu.cn
        • Младший исследователь:
          • Yidian Liu, MD, PhD
        • Младший исследователь:
          • Li Wang, MD, PhD

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Метод выборки

Невероятностная выборка

Исследуемая популяция

Все взрослые пациенты с диагностированным заболеванием легких MAC и получающие лечение в исследовательской больнице в Шанхае, Китай, будут проверены на соответствие требованиям. Пациенты будут проинформированы и приглашены для участия в исследовании как в устной, так и в письменной форме.

Описание

Критерии включения:

  • Культурально-положительное заболевание легких MAC
  • Лечение MAC в Шанхайской легочной больнице
  • Режим, состоящий как минимум из основных препаратов, т. е. макролидов, рифамицина и этамбутола, в дозах не ниже рекомендованных в соответствии с ATS/ERS/ESCMID/IDSA и национальными руководствами Китая.
  • Письменное информированное согласие

Критерий исключения:

  • Беременность
  • Подтвержденная смешанная инфекция с видами микобактерий, включая M.tuberculosis и другие виды НТМ.
  • Прохождение любого антимикобактериального лечения в течение более одного месяца, включая лечение туберкулеза и НТМ.
  • Пациенты, госпитализированные в отделение интенсивной терапии
  • Использование вне зарегистрированных показаний любых исследуемых препаратов, например, ингаляция амикацина.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Вмешательство/лечение
Пациенты с заболеванием легких MAC
Другой: Воздействие наркотиков
Концентрации лекарств будут измерять после одного месяца антимикобактериального лечения. Будут рассчитаны площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени (AUC) и максимальная концентрация (Cmax).

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Пиковая концентрация в плазме (Cmax) основных антимикобактериальных препаратов, отдельно и по отношению к минимальной ингибирующей концентрации
Временное ограничение: один месяц лечения
Описательные данные распределения Cmax основных антимикобактериальных препаратов у пациентов с заболеванием легких MAC относительно существующих рекомендуемых уровней. Их связь с реакцией на лечение будет исследована.
один месяц лечения
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) для основных антимикобактериальных препаратов, отдельно и по отношению к минимальной ингибирующей концентрации
Временное ограничение: один месяц лечения
Описательные данные распределения AUC для основных антимикобактериальных препаратов у пациентов с заболеванием легких MAC относительно существующих рекомендуемых уровней. Их связь с реакцией на лечение будет исследована.
один месяц лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Доля пациентов с излечением болезни легких MAC
Временное ограничение: 12-18 месяцев
Доля пациентов с излечением болезни легких MAC в конце лечения. Определение результата лечения будет относиться к согласованному заявлению NTM-NET на основе микобактериальной культуры, а также сообщаемого пациентом и/или объективного улучшения симптомов.
12-18 месяцев
Шестимесячная конверсия культуры
Временное ограничение: 6 месяцев
Доля пациентов с отрицательной конверсией посева после 6 месяцев лечения MAC.
6 месяцев
Преобразование времени в культуру
Временное ограничение: 12-18 месяцев
Время (в месяцах) от начала лечения до получения первой из трех последовательных отрицательных культур, собранных с интервалом не менее 30 дней.
12-18 месяцев
Доля пациентов со значительными изменениями профиля лекарственной устойчивости
Временное ограничение: 12-18 месяцев
Доля пациентов со значительными изменениями профиля лекарственной устойчивости, фенотипа (МПК) и генотипа (полное секвенирование генома) применяемых антимикобактериальных препаратов при лечении МАК.
12-18 месяцев
Разрешение легочных поражений или кавитации
Временное ограничение: 12-18 месяцев
Разрешение или ухудшение легочных поражений или кавитации во время лечения MAC с помощью компьютерной томографии.
12-18 месяцев
Доля пациентов с улучшенным объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1)
Временное ограничение: 12-18 месяцев
Снижение или повышение ОФВ1 во время лечения МАК по тесту функции легких.
12-18 месяцев
Доля пациентов с улучшенной форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ)
Временное ограничение: 12-18 месяцев
Снижение или увеличение ФЖЕЛ во время лечения МАС по результатам исследования функции легких.
12-18 месяцев
Доля пациентов с улучшенным качеством жизни
Временное ограничение: 12-18 месяцев
Улучшение или ухудшение качества жизни при лечении MAC по респираторному опроснику Святого Георгия (SGRQ). Оценка SGRQ варьируется от 0 до 100, при этом более высокие оценки указывают на большее количество ограничений.
12-18 месяцев
Доля пациентов с нежелательными явлениями 3 или 4 степени
Временное ограничение: 12-18 месяцев
Доля пациентов с нежелательными явлениями 3-й или 4-й степени тяжести во время лечения MAC в соответствии с рекомендациями Отдела синдрома приобретенного иммунодефицита (DAIDS).
12-18 месяцев
Количество пациентов с рецидивом заболевания легких MAC
Временное ограничение: 24-30 месяцев
Количество пациентов с рецидивом заболевания легких MAC в течение одного года после завершения лечения.
24-30 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, China

Соавторы

Karolinska Institutet
Fudan University
University of Sydney
Shanghai Municipal Center for Disease Control and Prevention

Следователи

  • Главный следователь: Wei Sha, MD, Prof, Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, China
  • Директор по исследованиям: Xubin Zheng, MPH, PhD, Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, China
  • Учебный стул: Biao Xu, Prof, Fudan University
  • Учебный стул: Jan-Willem Alffenaar, PhamD, Prof, University of Sydney
  • Учебный стул: Judith Bruchfeld, Ass. Prof, Karolinska Institutet
  • Учебный стул: Yi Hu, Ass. Prof, Fudan University
  • Учебный стул: Lina Davies Forsman, MD, PhD, Karolinska Institutet
  • Учебный стул: Yangyi Zhang, MPH, Shanghai Municipal Center for Disease Control and Prevention

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

14 апреля 2023 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 октября 2025 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 октября 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

24 марта 2023 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

10 апреля 2023 г.

Первый опубликованный (Действительный)

24 апреля 2023 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

22 января 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

19 января 2024 г.

Последняя проверка

1 января 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • K22-149Z

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться