CRSwNP에서 메폴리주맙에 대한 반응의 예측 인자 식별 (ISS-RESMEPO)
CRSwNP에서 Mepolizumab에 대한 오래 지속되는 반응의 예측 인자 식별: 질병 수정 역할은 복원된 항바이러스 활동 또는 향상된 상피 재생에 이차적인 것입니까?
조사관은 비용종증을 동반한 만성 비부비동염(CRSwNP) 환자에서 메폴리주맙에 대한 장기 지속 반응의 작용 메커니즘을 평가하고 임상적으로 유용한 반응 예측 인자를 식별하기 위한 실제 연구를 제안합니다.
Mepolizumab은 IL-5를 표적으로 하는 단일 클론 항체이며 천식 및 CRSwNP에 사용하도록 승인되었습니다. 임상 연구에서 mepolizumab으로 12개월간 치료하면 CRSwNP의 징후와 증상이 개선되고 수술의 필요성이 감소했습니다. 제2형 기전의 측면을 표적으로 하는 여러 생물학적 약물이 비용종을 동반한 만성 비부비동염에 현재 적응증이 있는 반면, mepolizumab 단독으로 질병의 생물학적 행동을 수정하고 치료 중단 후 장기적인 개선을 가져올 수 있는 것으로 보입니다. CRSwNP 규제 시험(SYNAPSE)을 위한 메폴리주맙에서 일부 환자는 극적이고 오래 지속되는 것을 경험했으며 이는 우리의 경험에서 임상시험용 의약품(IMP) 투여 중단 후 48개월이 넘었습니다. 이것은 등록 추적에 대한 후속 연구에서 부분적으로 포착되었으며, 일부 환자가 생물학적 요법(모메타손 푸로에이트를 계속 사용함)을 중단한 후 24주 동안 추적 관찰한 결과 기준선에 비해 지속적인 개선이 입증되었습니다.
그러나 일부 환자에서 오래 지속되는 효과의 메커니즘은 잘 이해되지 않았으며 현재 이러한 최대 이점을 얻을 수 있는 환자를 식별하는 것은 불가능합니다. mepolizumab을 사용하는 특정 환자에서 CRSwNP의 장기간 개선에 대한 메커니즘은 아직 확립되지 않았지만 호산구 트래피킹 이상의 효과가 관련되어 있음을 시사합니다.
연구자들은 메폴리주맙이 호산구 활성화 및 밀매를 넘어 확장되는 효과로 질병 수정에 기여하는 IL-5 매개 다면발현 효과를 갖는다고 믿고 있습니다. 여기에는 다음과 같은 1차 또는 2차 효과가 포함될 수 있습니다.
i) 상피 장벽 기능 개선 ii) 비만 세포 역학 변경 iii) 후생적 변형 역전 iv) 더 나은 병원성 박테리아 또는 바이러스 제거를 위한 면역 반응 변경.
연구 개요
상세 설명
연구 근거:
연구자들은 SYNAPSE 시험에서 관찰된 CRSwNP 환자의 메폴리주맙 치료에 대한 장기간 반응의 근본적인 작용 메커니즘을 조사하기 위한 야심찬 연구 프로그램을 제안합니다. 또한 연구자들은 COVID-19 대유행의 발견에서 영감을 얻은 면역학적 반응에 대한 바이러스 간섭의 개념을 기반으로 바이러스성 질병과 호산구 증가증 사이의 연관성을 확립하려고 합니다.
연구 설계:
이 단일 중심적 전향적 코호트 연구에서 노련한 두 명의 조사자가 CRSwNP에 대한 메폴리주맙의 질병 수정 효과를 평가할 것입니다. 이 연구는 mepolizumab에 대한 장기간 반응을 뒷받침하는 메커니즘을 "실제 세계" 설정에서 확인하고 장기간 반응을 예측하는 바이오마커를 확인하는 것을 목표로 합니다. 내과적 및 외과적 치료에 반응하지 않는 36명의 CRSwNP 환자는 비맹검 및 비무작위 방식(개방 라벨)으로 12개월간의 메폴리주맙으로 치료받게 됩니다.
반응은 비강 내시경을 포함하여 일반적인 임상 매개변수로 평가됩니다. 반응 기전은 치료 시작 전과 치료 시작 후 6개월 동안 다중접근법으로 심도 있게 조사될 것입니다. 장기적인 효과는 임상 평가로만 평가됩니다.
- multiomics를 사용하여 CRSwNP에서 mepolizumab의 작용 메커니즘을 결정합니다. 연구자들은 세포 유형별 관점에서 질병 조직의 전사 패턴에 기여하는 중요한 메커니즘을 탐구하고 바이러스 감염이 CRS에 기여하는지 여부를 탐구할 것입니다. 동일한 세포에서 유전자 발현 및 개방 염색질의 동시 프로파일링을 사용하여 RNA-seq에 의해 식별된 세포 클러스터에서 후생유전학적 변형을 캡처하고 트랜스포사제 접근 가능 염색질(Chromium Single-Cell Multiome ATAC + 유전자 발현, 10X Genomics)에 대한 분석과 결합합니다. .
재생을 위한 상피 기능의 시험관 내 기능 평가를 통해 mepolizumab 치료 후 개선된 상피 재생 및 복구를 확인합니다.
시험관 내 상처 치유 모델을 사용하여 연구자들은 치료 시작 전과 치료 시작 6개월 후 환자의 비용종 생검에서 PEC의 증식과 세포 이동을 평가할 것입니다. 각 시점은 면역형광 분석을 위한 Lab-Tek 챔버 슬라이드의 배양과 함께 페트리(환자당 3개의 웰)에서 3중으로 평가됩니다. 조직 복구 능력의 기능적 평가는 표준화된 손상 후 복구 속도로 평가됩니다. Immunofluorescence는 상피의 마커(tubulin, cadherin, vimentin 등) 및 상피 기능(tight junction, zonula occludens, integrins 등)과 상처 부위의 증식 마커(Ki-67)의 존재를 평가합니다.
응답자 모집단의 잠재적인 바이오마커 역할을 할 수 있는 관련 후생유전학적 응답 마크를 식별합니다.
위에서 기술한 바와 같이, 게놈의 후생유전학적 조절은 다중체 프로파일링에서 단일 세포 수준에서 평가될 것이다. 후생유전학적 프로파일링을 바이오마커로 사용할 수 있는 후생유전학적 변형으로 제한하기 위해 DNA MethylationEPIC Beadchip에서 DNA 메틸화 프로파일링을 수행하여 치료에 대한 반응의 추정 바이오마커를 식별하고 메틸화 관련 조절 메커니즘을 식별합니다.
CRSwNP에 존재하는 바이러스 라이브러리를 정의하고 mepolizumab과 치료 전 및 후 수준을 비교하여 바이러스에 대한 mepolizumab의 영향을 특성화합니다.
조사관은 딥 시퀀싱 기술(Illumina 고처리량 RNA 시퀀싱)을 사용하여 시퀀싱 기반 프로파일링을 수행하여 CRSwNP에 존재하는 바이러스 유형을 정의하기 위해 우리 기관에서 기존의 사전 COVID 바이오뱅크 CRSwNP 조직을 사용하여 후보 바이러스 병원체를 밝힙니다. 유사하게, 치료가 바이러스 부담 및 특정 바이러스에 영향을 미치는지 여부를 평가하기 위해 메폴리주맙으로 치료를 받는 모집단에서 바이러스를 평가할 것이다.
- 이전 바이러스 감염의 마커 역할을 할 수 있는 다른 바이러스의 존재와 관련된 후생유전학적 마크를 식별합니다.
조사관은 후성유전체학 및 전사체학 방법을 사용하여 결과 데이터의 통합 분석을 통해 바이러스와 후생유전학적 표지 사이의 특정 연관성을 조사할 것입니다.
12개월에 걸쳐 환자의 후속 조치가 있을 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Quebec
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Montreal, Quebec, 캐나다, H2X 3E4
- Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 내시경 또는 과거 CT 스캔으로 진단된 양측 NP
- 지난 10년 이내에 최소 한 번의 NP 수술*.
- 수술이 필요한 심각한 NP 증상(폐색 VAS 증상 점수>5, 전체, VAS 증상 점수>7, 내시경 양측 NP 점수 ≥4[각 비강에서 점수 ≥2점]).
- 스크리닝 전 ≥4주 동안 INCS로 지속적인 치료(스프레이 또는 비강내 액상 스테로이드 세척/도우징을 통해)
최소 12주 동안 다음 CRS 증상 중 2개 이상:
- 비강 막힘/폐색/충혈
- 콧물(전후비루)
- 안면 통증/압박
- 후각 감소 또는 상실
제외 기준:
- 의학적 면담, 신체 검사 또는 스크리닝 조사의 결과 담당 의사가 참가자가 연구에 부적합하다고 판단하는 경우.
- 낭포성 섬유증
- 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증(처그 스트라우스 증후군으로도 알려짐), 영, 카르타게너 또는 이상운동성 섬모 증후군
- 안트로코항 폴립
- 한쪽 콧구멍을 막는 비중격만곡증
- 스크리닝 시 또는 스크리닝 2주 전의 급성 부비동염 또는 상기도 감염(URTI)
- 진행 중인 약제성 비염(반동성 또는 화학적 유발성 비염)
- V1 이전 6개월 이내에 비강 및/또는 부비동 수술(예: 용종 절제술, 풍선 확장 또는 비강 스텐트 삽입)을 받은 참가자
- 연구자의 의견에 따라 NP 수술이 금기인 참가자
- HIV 감염 병력이 알려진 참가자.
- 방문 1 이전 6개월 이내에 알려진 기존 기생충 감염이 있는 참가자.
- 스크리닝 방문, 방사선 요법 또는 시험용 약물/요법 전 3개월(또는 5 반감기 - 가장 긴 것) 내에 현재 받고 있거나 받은 참가자.
- 조사자 또는 GSK Medical Monitor의 의견에 따라 참여를 금하는 연구 약물 또는 그 구성 요소에 대한 민감성 병력 또는 약물 또는 기타 알레르기 병력이 있는 참가자. 아스피린에 민감한 참가자는 허용됩니다.
- 항 IL-5 또는 기타 단클론 항체 요법에 대한 알레르기 반응 병력이 있는 참가자.
- 스크리닝 전 4주 이내에 전신 코르티코스테로이드(경구 코르티코스테로이드 포함)의 사용 또는 이중 맹검 기간 동안 이러한 약물의 계획된 사용
- 방문 1의 5 말기 반감기 내 생물학적 또는 면역억제 치료(Xolair 제외) 치료
- 방문 1 이전 130일 동안 Omalizumab(Xolair) 치료
- 이전 3개월 이내에 알레르겐 면역 요법의 시작 또는 용량 변경.
- 임신: 임신 또는 수유 중이거나 연구 기간 동안 임신을 계획 중인 여성. 피임 사용은 이중 장벽 방법 또는 문서화된 효과적인 외과적 멸균과 함께 필요합니다.
- 경구 코르티코스테로이드 이외의 질병 또는 약물로 인해 면역이 저하된 피험자.
- 임신 가능성이 있는 여성(WOCBP)은 주사 전에 이중 장벽 피임법과 임신 테스트를 사용하여 IMP에 우발적으로 노출되는 것을 방지하기 위한 조치에 포함됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 메폴리주맙 100mg주사제
메폴리주맙 100mg 피하주사 48주 동안 매 4주 1회(12회 주사)
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환자는 병원에서 48주 동안 4주에 한 번씩 메폴리주맙 100mg 피하 주사(12회 주사, 위약 없음)를 받게 됩니다.
IMP는 임상 절차 및 혈액 수집에 따라 시행됩니다.
환자는 과민 반응의 징후에 대해 주사 후 최소 30분 동안 연구 장소에서 모니터링됩니다.
피하 주사 부위는 복부의 4사분면(배꼽과 허리 부위를 피함) 또는 팔 위쪽에 번갈아 가며 주사해야 합니다.
연구 기간 동안 매일 모메타손 푸로에이트 비강 스프레이(200µg BID)로 배경 요법을 보장합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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메폴리주맙 치료 중단 후 메폴리주맙에 대한 지속적인 임상 반응
기간: 18개월
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치료 중단 후 메폴리주맙에 대한 지속적인 임상 반응을 나타내는 참가자의 백분율(%)은 메폴루지맙의 12개월 치료 과정을 중단한 후 비용종 크기의 개선이 16개월 이상 지속되는 것으로 정의됩니다.
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18개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CRSwNP에서 상피에 존재하는 개별 면역 및 구조 세포 유형의 트래피킹에 대한 메폴리주맙의 효과 결정
기간: 6 개월
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단세포 transcriptomic 기술은 CRSwNP 생검 샘플에 존재하는 세포 유형을 식별하는 데 사용됩니다.
확인된 세포 유형의 상대적 비율을 정의하고 치료 전 및 치료 6개월 후 메폴리주맙과 비교합니다.
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6 개월
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체외 상피 기능에 미치는 영향
기간: 6 개월
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체외 상처 회복 속도는 메폴리주맙 치료 전과 6개월 시점에서 환자로부터 배양된 일차 상피 세포(PEC) 배양에서 측정됩니다.
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6 개월
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생체 내 상피 기능에 미치는 영향
기간: 6 개월
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생체내 상피 발달 및 분화에 대한 메폴리주맙의 영향은 유전자 발현 프로파일링에 의해 검증될 것이다.
내시경으로 수집한 상피 칫솔질은 mepoluzimab 치료 전후에 수집됩니다.
샘플은 Gene Set Ontology(GSEA) Hallmark 네트워크에서 상피 증식 및 분화와 관련된 유전자의 활동을 평가하기 위해 발현 교정을 거치도록 처리됩니다.
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6 개월
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CRSwNP와 관련된 바이러스를 식별합니다.
기간: 6 개월
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염증성 질환에 대한 ESS를 겪고 있는 CRSwNP 환자로부터 채취한 냉동 샘플 생검 라이브러리는 두개골 기저부에 대한 접근 절차를 겪고 있는 대조군 대상과 비교될 것입니다.
바이러스는 벌크 시퀀싱의 5개 이상의 판독에서 식별되는 경우 '중요하게 존재하는' 것으로 정의됩니다.
CRSwNP와 관련된 바이러스는 조직에서 유의미한 수준(5 '판독' 이상으로 정의됨)에 도달하고 건강한 조직에서는 유의미하게 존재하지 않는 바이러스로 정의됩니다.
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6 개월
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생물학적 치료에 의한 바이러스의 조절을 탐구하십시오.
기간: 18개월
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후보 바이러스 수준을 mepolizumab과 치료 전 및 후 비교하여 바이러스에 대한 mepolizumab의 영향을 특성화합니다.
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18개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Martin Yvon Desrosiers, MD, Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Milavetz BI, Balakrishnan L. Viral epigenetics. Methods Mol Biol. 2015;1238:569-96. doi: 10.1007/978-1-4939-1804-1_30.
- Jiao J, Wang C, Zhang L. Epithelial physical barrier defects in chronic rhinosinusitis. Expert Rev Clin Immunol. 2019 Jun;15(6):679-688. doi: 10.1080/1744666X.2019.1601556. Epub 2019 Apr 9.
- Kim JY, Kim DK, Yu MS, Cha MJ, Yu SL, Kang J. Role of epigenetics in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Mol Med Rep. 2018 Jan;17(1):1219-1227. doi: 10.3892/mmr.2017.8001. Epub 2017 Nov 7.
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