Identificación de predictores de respuesta a mepolizumab en CRSwNP (ISS-RESMEPO)
Identificación de predictores de respuesta duradera a mepolizumab en CRSwNP: ¿El papel modificador de la enfermedad es secundario a la restauración de la actividad antiviral oa la regeneración epitelial mejorada?
Los investigadores proponen un estudio del mundo real para evaluar el mecanismo de acción de la respuesta duradera a mepolizumab en pacientes con rinosinusitis crónica con poliposis nasal (CRSwNP) e identificar predictores de respuesta clínicamente útiles.
Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido a la IL-5 y está aprobado para su uso en asma y CRSwNP. En estudios clínicos, 12 meses de tratamiento con mepolizumab mejoraron los signos y síntomas de CRSwNP y redujeron la necesidad de cirugía. Mientras que varios medicamentos biológicos dirigidos a facetas del mecanismo Tipo 2 están actualmente indicados para la rinosinusitis crónica con pólipos nasales, el mepolizumab solo parece ser capaz de modificar el comportamiento biológico de la enfermedad y producir mejoras duraderas después de la interrupción del tratamiento. En el ensayo reglamentario de mepolizumab para CRSwNP (SYNAPSE), un subconjunto de pacientes experimentó una experiencia dramática y duradera, que es más de 48 meses después del cese de la administración del medicamento en investigación (IMP) en nuestra experiencia. Esto se capturó parcialmente en un estudio de seguimiento del registro, que mostró que un subconjunto de pacientes seguidos durante 24 semanas después de la interrupción de la terapia biológica (con el uso continuo de furoato de mometasona) demostraron mejoras persistentes con respecto al inicio.
Sin embargo, el mecanismo del efecto de larga duración en un subconjunto de pacientes no se comprende bien, y actualmente es imposible identificar a los pacientes que obtendrán este beneficio máximo. Aún no se ha establecido el mecanismo de las mejoras prolongadas en CRSwNP observadas en ciertos pacientes con mepolizumab, pero sugiere que están implicados efectos más allá del tráfico de eosinófilos.
Los investigadores creen que mepolizumab tiene efectos pleiotrópicos mediados por IL-5 que contribuyen a la modificación de la enfermedad con efectos que se extienden más allá de la activación y el tráfico de eosinófilos. Esto puede incluir los siguientes efectos primarios o secundarios:
i) Mejorar la función de barrera epitelial ii) Alterar la dinámica de los mastocitos iii) Revertir las modificaciones epigenéticas iv) Alterar la respuesta inmune para eliminar mejor las bacterias o virus patógenos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Justificación del estudio:
Los investigadores proponen un ambicioso programa de investigación para investigar el mecanismo de acción subyacente de las respuestas prolongadas al tratamiento con mepolizumab en pacientes con CRSwNP observados en el ensayo SYNAPSE. Además, los investigadores buscan establecer el vínculo entre la enfermedad viral y la eosinofilia, basándose en un concepto de interferencia viral con la respuesta inmunológica inspirado en los hallazgos de la pandemia de COVID-19.
Diseño del estudio:
En este estudio de cohorte prospectivo monocéntrico, dos investigadores experimentados evaluarán los efectos modificadores de la enfermedad de mepolizumab en CRSwNP. Este estudio tiene como objetivo identificar en un entorno del "mundo real" los mecanismos que sustentan la respuesta prolongada a mepolizumab e identificar biomarcadores predictivos de respuesta prolongada. Treinta y seis pacientes con CRSwNP que no responden al tratamiento médico y quirúrgico serán tratados con doce meses de mepolizumab de forma no ciega y no aleatoria (etiqueta abierta).
La respuesta se evaluará con los parámetros clínicos habituales, incluida la endoscopia sinonasal. El mecanismo de respuesta se explorará en profundidad antes y 6 meses después del inicio del tratamiento con un enfoque multiómico. El efecto a largo plazo se evaluará únicamente mediante evaluación clínica.
- Determinar el mecanismo de acción de mepolizumab en CRSwNP con multiómica. Los investigadores explorarán los mecanismos críticos que contribuyen a los patrones de transcripción en el tejido enfermo en una perspectiva específica del tipo de célula y explorarán si la infección viral contribuye al CRS. Se utilizarán perfiles simultáneos de expresión génica y cromatina abierta de la misma célula para capturar modificaciones epigenéticas en grupos de células identificados mediante RNA-seq combinado con un ensayo de cromatina accesible por transposasa (Chromium Single-Cell Multiome ATAC + Gene expression, 10X Genomics) .
Confirmar una mejor regeneración y reparación epitelial después del tratamiento con mepolizumab a través de una evaluación funcional in vitro de la capacidad epitelial para la regeneración.
Usando modelos de curación de heridas in vitro, los investigadores evaluarán la proliferación y la migración celular de PEC de la biopsia de pólipos nasales de los pacientes antes y 6 meses después del comienzo del tratamiento. Cada punto de tiempo se evaluará por triplicado en petri (3 pocillos/paciente) junto con cultivos en portaobjetos de cámara Lab-Tek para ensayos de inmunofluorescencia. La evaluación funcional de la capacidad de reparación tisular se evaluará mediante la velocidad de reparación después de una lesión estandarizada. La inmunofluorescencia evaluará los marcadores del epitelio (tubulina, cadherina, vimentina, etc.) y la función epitelial (unión estrecha, zonula occludens, integrinas, etc.) y por la presencia de marcadores de proliferación (Ki-67) en el sitio de la herida.
Identifique las marcas epigenéticas de respuesta asociadas que pueden servir como biomarcadores potenciales de la población que responde.
Como se describió anteriormente, la modulación epigenética del genoma se evaluará a nivel de una sola célula en perfiles multiómicos. Con el fin de restringir el perfil epigenético a las modificaciones epigenéticas que pueden tener un uso como biomarcadores, el perfil de metilación del ADN será realizado por DNA MethylationEPIC Beadchip para identificar biomarcadores putativos de respuesta al tratamiento e identificar mecanismos reguladores relacionados con la metilación.
Caracterice el impacto de mepolizumab en los virus definiendo una biblioteca de virus presentes en CRSwNP y comparando sus niveles antes y después del tratamiento con mepolizumab.
Los investigadores realizarán perfiles basados en secuencias utilizando tecnologías de secuenciación profunda (secuenciación de ARN de alto rendimiento de Illumina) para revelar patógenos virales candidatos utilizando un biobanco de tejido CRSwNP pre-COVID existente en nuestra institución para definir el tipo de virus presentes en CRSwNP. Del mismo modo, se evaluarán los virus en la población en tratamiento con mepolizumab para evaluar si el tratamiento influye en la carga viral y virus específicos.
- Identificar marcas epigenéticas asociadas a la presencia de diferentes virus que puedan servir como marcadores de infección viral previa.
Los investigadores investigarán la asociación específica entre virus y marcas epigenéticas con el análisis integrador de los datos resultantes utilizando métodos epigenómicos y transcriptómicos.
Habrá un seguimiento de los pacientes durante 12 meses.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H2X 3E4
- Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- NP bilateral, según lo diagnosticado por endoscopia o tomografía computarizada histórica
- Al menos una cirugía NP* en los últimos 10 años.
- Síntomas severos de NP compatibles con la necesidad de cirugía (puntuación de síntomas de EVA de obstrucción> 5, en general, puntuación de síntomas de EVA> 7, puntuación de NP bilateral endoscópica ≥ 4 [con una puntuación ≥ 2 en cada cavidad nasal]).
- Tratamiento en curso con INCS (a través de aerosol o lavado/duchas intranasales con esteroides líquidos) durante ≥4 semanas antes de la selección
≥2 de los siguientes síntomas de SRC durante al menos 12 semanas:
- Bloqueo/obstrucción/congestión nasal
- Secreción nasal (goteo nasal anterior/posterior)
- Dolor/presión facial
- Reducción o pérdida del sentido del olfato
Criterio de exclusión:
- Si como resultado de una entrevista médica, examen físico o investigación de detección, el médico responsable considera que el participante no es apto para el estudio.
- Fibrosis quística
- Granulomatosis eosinofílica con poliangitis (también conocida como síndrome de Churg Strauss), síndromes de Young, de Kartagener o ciliar discinético
- Pólipos antrocoanales
- Desviación del tabique nasal que ocluye una fosa nasal
- Sinusitis aguda o infección del tracto respiratorio superior (URTI) en la selección o 2 semanas antes de la selección
- Rinitis medicamentosa en curso (rinitis de rebote o inducida por productos químicos)
- Participantes que se hayan sometido a cualquier cirugía intranasal y/o sinusal (por ejemplo, polipectomía, dilatación con globo o inserción de stent nasal) dentro de los 6 meses anteriores a V1
- Participantes en los que la cirugía NP está contraindicada en opinión del Investigador
- Participantes con antecedentes médicos conocidos de infección por VIH.
- Participantes con una infestación parasitaria preexistente conocida dentro de los 6 meses anteriores a la Visita 1.
- Participantes que actualmente reciben o han recibido dentro de los 3 meses (o 5 semividas, lo que sea más largo) antes de la visita de selección, radioterapia o medicamentos/terapias en investigación.
- Participantes con antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación. Los participantes sensibles a la aspirina son aceptables.
- Participantes con antecedentes de reacción alérgica a anti-IL-5 u otra terapia con anticuerpos monoclonales.
- Uso de corticosteroides sistémicos (incluidos los corticosteroides orales) dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o uso planificado de dichos medicamentos durante el período doble ciego
- Tratamientos con tratamiento biológico o inmunosupresor (que no sea Xolair) dentro de las 5 semividas de fase terminal de la Visita 1
- Tratamiento con omalizumab (Xolair) en los 130 días previos a la Visita 1
- Inicio o cambio de dosis de inmunoterapia con alérgenos en los 3 meses anteriores.
- Embarazo: Mujeres que están embarazadas o en período de lactancia o que planean quedar embarazadas durante el estudio. Se requerirá el uso de anticonceptivos con método de doble barrera o esterilización quirúrgica efectiva documentada.
- Sujetos inmunocomprometidos por enfermedad o medicación, distintos de los corticosteroides orales.
- Se incluirán mujeres en edad fértil (WOCBP) con medidas para prevenir la exposición accidental a IMP mediante el uso de anticonceptivos de doble barrera y pruebas de embarazo antes de la inyección.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Inyección de mepolizumab 100 mg
Mepolizumab 100 mg SC una vez cada 4 semanas durante 48 semanas (doce inyecciones)
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Los pacientes recibirán Mepolizumab 100 mg SC una vez cada 4 semanas durante 48 semanas (doce inyecciones, sin placebo) en el hospital.
El IMP se administrará siguiendo los procedimientos clínicos y la extracción de sangre.
Los pacientes serán monitoreados en el sitio del estudio durante al menos 30 minutos después de las inyecciones para detectar signos de reacción de hipersensibilidad.
Los sitios de inyección subcutánea deben alternarse entre los 4 cuadrantes del abdomen (evitando las áreas del ombligo y la cintura) o la parte superior de los brazos.
La terapia de fondo se asegurará con spray nasal de furoato de mometasona (200 µg BID) diariamente durante todo el estudio.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta clínica persistente a mepolizumab tras la interrupción del tratamiento con mepoluzimab
Periodo de tiempo: 18 meses
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El porcentaje (%) de participantes que demostraron una respuesta clínica persistente a mepolizumab después de la interrupción del tratamiento se definirá como la persistencia de la mejora en el tamaño de los pólipos nasales superior a 1 seis meses después de la interrupción de un ciclo de tratamiento de doce meses con mepoluzimab.
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18 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinar el efecto de mepolizumab en el tráfico de tipos de células estructurales e inmunes individuales presentes en el epitelio en CRSwNP
Periodo de tiempo: 6 meses
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Se utilizarán técnicas transcriptómicas unicelulares para identificar los tipos de células presentes en las muestras de biopsia de CRSwNP.
Se definirá la proporción relativa de tipos de células identificadas y se compararán antes del tratamiento y después de 6 meses de tratamiento con mepolizumab.
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6 meses
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Efecto sobre la función epitelial in vitro
Periodo de tiempo: 6 meses
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La velocidad de reparación de heridas in vitro se medirá en cultivos de células epiteliales primarias (PEC) de los pacientes, antes y a los 6 meses del tratamiento con mepolizumab.
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6 meses
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Efecto sobre la función epitelial in vivo
Periodo de tiempo: 6 meses
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El impacto de mepolizumab en el desarrollo y la diferenciación epiteliales in vivo se verificará mediante perfiles de expresión génica.
Los cepillados epiteliales recogidos por endoscopia se recogerán antes y después del tratamiento con mepoluzimab.
Las muestras se procesarán para someterse a pruebas de expresión para evaluar la actividad de los genes asociados con la proliferación y diferenciación epiteliales en la red Hallmark de Gene Set Ontology (GSEA).
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6 meses
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Identificar virus asociados con CRSwNP.
Periodo de tiempo: 6 meses
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Se comparará una biblioteca de biopsias de muestras congeladas tomadas de pacientes con CRSwNP que se someten a ESS por enfermedad inflamatoria con sujetos de control que se someten a procedimientos de acceso a la base del cráneo.
Los virus se definirán como "significativamente presentes" si se identifican en cinco lecturas o más de secuenciación masiva.
Los virus asociados con CRSwNP se definirán como aquellos que alcanzan niveles significativos en el tejido (definidos como más de 5 "lecturas") y que no están significativamente presentes en el tejido sano.
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6 meses
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Explorar la modulación de virus por terapia biológica.
Periodo de tiempo: 18 meses
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Caracterice el impacto de mepolizumab en los virus comparando los niveles de virus candidatos antes y después del tratamiento con mepolizumab.
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18 meses
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Martin Yvon Desrosiers, MD, Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Milavetz BI, Balakrishnan L. Viral epigenetics. Methods Mol Biol. 2015;1238:569-96. doi: 10.1007/978-1-4939-1804-1_30.
- Jiao J, Wang C, Zhang L. Epithelial physical barrier defects in chronic rhinosinusitis. Expert Rev Clin Immunol. 2019 Jun;15(6):679-688. doi: 10.1080/1744666X.2019.1601556. Epub 2019 Apr 9.
- Kim JY, Kim DK, Yu MS, Cha MJ, Yu SL, Kang J. Role of epigenetics in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Mol Med Rep. 2018 Jan;17(1):1219-1227. doi: 10.3892/mmr.2017.8001. Epub 2017 Nov 7.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
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- 2024-11343
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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