Identifikation af prædiktorer for respons på Mepolizumab i CRSwNP (ISS-RESMEPO)
Identifikation af prædiktorer for langvarig respons på mepolizumab i CRSwNP: Er den sygdomsmodificerende rolle sekundær til genoprettet antiviral aktivitet eller forbedret epitelregenerering?
Forskerne foreslår et virkeligt studie for at vurdere virkningsmekanismen af langvarig respons på mepolizumab hos patienter med kronisk rhinosinusitis med nasal polypose (CRSwNP) og identificere klinisk nyttige prædiktorer for respons.
Mepolizumab er et monoklonalt antistof rettet mod IL-5 og er godkendt til brug ved astma og CRSwNP. I kliniske undersøgelser forbedrede 12 måneders behandling med mepolizumab tegn og symptomer på CRSwNP og reducerede behovet for operation. Mens adskillige biologiske lægemidler rettet mod facetter af Type 2-mekanismen i øjeblikket er indiceret til kronisk rhinosinusitis med næsepolypper, synes mepolizumab alene at være i stand til at modificere sygdommens biologiske adfærd og producere langvarige forbedringer efter behandlingens ophør. I det regulatoriske forsøg med mepolizumab til CRSwNP (SYNAPSE) oplevede en undergruppe af patienter dramatisk og langvarig, hvilket er mere end 48 måneder efter ophør med administrationen af forsøgslægemidlet (IMP) efter vores erfaring. Dette er delvist blevet fanget i et opfølgende studie til registreringssporet, som viste, at en undergruppe af patienter fulgt i 24 uger efter ophør af biologisk behandling (med fortsat brug af mometasonfuroat) viste vedvarende forbedringer i forhold til baseline.
Mekanismen for den langvarige effekt i en undergruppe af patienter er imidlertid ikke godt forstået, og det er umuligt på nuværende tidspunkt at identificere patienter, der vil opnå denne maksimale fordel. Mekanismen for de langvarige forbedringer i CRSwNP set hos visse patienter med mepolizumab er endnu ikke fastlagt, men tyder på, at effekter ud over eosinofilhandel er impliceret.
Efterforskerne mener, at mepolizumab har IL-5-medierede pleiotrope virkninger, som bidrager til sygdomsmodifikation med virkninger, der strækker sig ud over eosinofilaktivering og trafficking. Dette kan omfatte følgende primære eller sekundære effekter:
i) Forbedring af epitelbarrierefunktion ii) Ændring af mastcelledynamikken iii) Reversering af epigenetiske modifikationer iv) Ændring af immunresponset til bedre at klare patogene bakterier eller vira.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Studiets begrundelse:
Efterforskerne foreslår et ambitiøst forskningsprogram for at undersøge den underliggende virkningsmekanisme af de forlængede responser på behandling med mepolizumab hos patienter med CRSwNP, der ses i SYNAPSE-studiet. Derudover søger efterforskerne at etablere sammenhængen mellem viral sygdom og eosinofili, baseret på et koncept om viral interferens med immunologisk respons inspireret af fund fra COVID-19-pandemien.
Studere design:
I dette monocentriske prospektive kohortestudie vil to erfarne efterforskere vurdere de sygdomsmodificerende virkninger af mepolizumab på CRSwNP. Denne undersøgelse sigter mod at identificere de mekanismer, der understøtter den forlængede respons på mepolizumab, i en ''virkelig verden'' indstilling og identificere biomarkører, der forudsiger forlænget respons. 36 patienter med CRSwNP, der ikke reagerer på medicinsk og kirurgisk behandling, vil blive behandlet med 12 måneders mepolizumab på en ublindet og ikke-randomiseret måde (åbent mærke).
Responsen vil blive vurderet med sædvanlige kliniske parametre, herunder sino-nasal endoskopi. Responsmekanismen vil blive udforsket i dybden før og 6 måneder efter behandlingens begyndelse med en multiomisk tilgang. Den langsigtede effekt vil kun blive vurderet ved klinisk vurdering.
- Bestem virkningsmekanismen for mepolizumab i CRSwNP med multiomics. Forskerne vil undersøge de kritiske mekanismer, der bidrager til transkriptionsmønstre i sygt væv i et celletypespecifikt perspektiv og undersøge, om virusinfektion bidrager til CRS. Samtidig profilering af genekspression og åben kromatin fra den samme celle vil blive brugt til at fange epigenetiske modifikationer i identificerede celleklynger ved RNA-seq kombineret med et assay for transposase-tilgængeligt kromatin (Chromium Single-Cell Multiome ATAC + Genekspression, 10X Genomics) .
Bekræft forbedret epitelregenerering og reparation efter mepolizumab-behandling via in vitro funktionel vurdering af epitelkapaciteten til regenerering.
Ved hjælp af in vitro sårhelingsmodeller vil efterforskerne evaluere proliferationen og cellemigrationen af PEC fra patienters næsepolypbiopsi før og 6 måneder efter behandlingens begyndelse. Hvert tidspunkt vil blive vurderet i tre eksemplarer på petri (3 brønde/patient) sammen med kulturer på Lab-Tek kammerglas til immunfluorescensassays. Funktionel vurdering af kapaciteten af vævsreparation vil blive vurderet ud fra reparationshastigheden efter standardiseret skade. Immunfluorescens vil vurdere markørerne for epitelet (tubulin, cadherin, vimentin etc.) og epitelfunktionen (tight junction, zonula occludens, integriner etc.) og ved tilstedeværelsen af proliferationsmarkører (Ki-67) på sårstedet.
Identificer associerede epigenetiske tegn på respons, som kan tjene som potentielle biomarkører for responderpopulationen.
Som beskrevet ovenfor vil epigenetisk modulering af genomet blive vurderet på enkeltcelleniveau i multiomisk profilering. For at begrænse epigenetisk profilering til epigenetiske modifikationer, som kan have en anvendelse som biomarkører, vil DNA-methyleringsprofilering blive udført af DNA MethylationEPIC Beadchip for at identificere formodede biomarkører for respons på behandling og identificere methyleringsrelaterede reguleringsmekanismer.
Karakteriser virkningen af mepolizumab på vira ved at definere et bibliotek af vira til stede i CRSwNP og sammenligne deres niveauer før og efter behandling med mepolizumab.
Efterforskerne vil udføre sekventeret-baseret profilering ved hjælp af dybe sekventeringsteknologier (Illumina high-throughput RNA-sekventering) for at afsløre kandidatviruspatogener ved hjælp af en eksisterende pre-COVID-biobank af CRSwNP-væv i vores institution for at definere typen af vira, der er til stede i CRSwNP. Tilsvarende vil vira blive vurderet i den befolkning, der er i behandling med mepolizumab, for at vurdere, om behandlingen påvirker viral byrde og specifikke vira.
- Identificer epigenetiske mærker forbundet med tilstedeværelsen af forskellige vira, som kan tjene som markører for tidligere virusinfektion.
Efterforskerne vil undersøge den specifikke sammenhæng mellem vira og epigenetiske mærker med den integrerede analyse af de resulterende data ved hjælp af epigenomiske og transkriptomiske metoder.
Der vil være en opfølgning af patienter over 12 måneder.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 4
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canada, H2X 3E4
- Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Bilateral NP, som diagnosticeret ved endoskopi eller historisk CT-scanning
- Mindst én NP-operation* inden for de sidste 10 år.
- Alvorlige NP-symptomer i overensstemmelse med behov for operation (obstruktion VAS symptomscore >5, samlet, VAS symptomscore >7, endoskopisk bilateral NP-score ≥4 [med en score ≥2 i hver næsehule]).
- Igangværende behandling med INCS (via spray eller intranasal flydende steroid vask/udskylning) i ≥4 uger før screening
≥2 af følgende CRS-symptomer i mindst 12 uger:
- Næseblokering/obstruktion/tilstopning
- Næseflåd (forreste/posteriore næsedrop)
- Ansigtssmerter/pres
- Reduktion eller tab af lugtesans
Ekskluderingskriterier:
- Hvis den ansvarlige læge som et resultat af en lægesamtale, fysisk undersøgelse eller screeningsundersøgelse anser deltageren for uegnet til undersøgelsen.
- Cystisk fibrose
- Eosinofil granulomatose med polyangiitis (også kendt som Churg Strauss syndrom), Youngs, Kartageners eller dyskinetiske ciliære syndromer
- Antrooanale polypper
- Næseskillevægsafvigelse, der lukker det ene næsebor
- Akut bihulebetændelse eller øvre luftvejsinfektion (URTI) ved screening eller 2 uger før screening
- Igangværende rhinitis medicamentosa (rebound eller kemisk-induceret rhinitis)
- Deltagere, der har gennemgået en intranasal og/eller sinusoperation (f.eks. polypektomi, ballonudvidelse eller indsættelse af nasal stent) inden for 6 måneder før V1
- Deltagere, hvor NP-operation er kontraindiceret efter Investigators mening
- Deltagere med en kendt sygehistorie med HIV-infektion.
- Deltagere med et kendt, allerede eksisterende parasitisk angreb inden for 6 måneder før besøg 1.
- Deltagere, der i øjeblikket modtager eller har modtaget inden for 3 måneder (eller 5 halveringstider - uanset hvad der er længst) forud for screeningsbesøget, strålebehandling eller undersøgelsesmedicin/terapier.
- Deltagere med en historie med følsomhed over for nogen af undersøgelsesmedicinen, eller komponenter deraf eller en historie med lægemidler eller anden allergi, som efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse. Aspirin-følsomme deltagere er acceptable.
- Deltagere med en historie med allergisk reaktion på anti-IL-5 eller anden monoklonal antistofbehandling.
- Brug af systemiske kortikosteroider (inklusive orale kortikosteroider) inden for 4 uger før screening eller planlagt brug af sådanne lægemidler i den dobbeltblinde periode
- Behandlinger med biologisk eller immunsuppressiv behandling (bortset fra Xolair) behandling inden for 5 terminale fasehalveringstider efter besøg 1
- Omalizumab (Xolair) behandling i de 130 dage før besøg 1
- Påbegyndelse eller ændring af dosis af allergen immunterapi inden for de foregående 3 måneder.
- Graviditet: Kvinder, der er gravide eller ammer eller planlægger at blive gravide under undersøgelsen. Brug af prævention vil være påkrævet med en dobbeltbarrieremetode eller dokumenteret effektiv kirurgisk sterilisering.
- Immunkompromitterede personer fra sygdom eller medicin, bortset fra orale kortikosteroider.
- Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) vil blive inkluderet i foranstaltninger til at forhindre utilsigtet eksponering for IMP ved at bruge dobbeltbarriere prævention og graviditetstest før injektion.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Mepolizumab 100mg injektion
Mepolizumab 100 mg SC én gang hver 4. uge i 48 uger (tolv injektioner)
|
Patienterne vil modtage Mepolizumab 100 mg SC én gang hver 4. uge i 48 uger (tolv injektioner, ingen placebo) på hospitalet.
IMP vil blive administreret efter klinikprocedurer og blodprøvetagning.
Patienterne vil blive overvåget på undersøgelsesstedet i mindst 30 minutter efter injektioner for tegn på overfølsomhedsreaktion.
Subkutane injektionssteder bør skiftes mellem de 4 kvadranter af abdomen (undgå navle- og taljeområder) eller overarmene.
Baggrundsterapi vil blive sikret med mometasonfuroat næsespray (200 µg BID) dagligt gennem hele undersøgelsen.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Vedvarende klinisk respons på mepolizumab efter ophør med mepoluzimab-behandling
Tidsramme: 18 måneder
|
Procentdel (%) af deltagere, der udviser vedvarende klinisk respons på mepolizumab efter ophør af behandling, vil blive defineret som vedvarende forbedring af næsepolypstørrelsen større end 1 seks måneder efter ophør af et tolv måneders behandlingsforløb med mepoluzimab.
|
18 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Bestem virkningen af mepolizumab på handel med individuelle immun- og strukturelle celletyper til stede i epitelet i CRSwNP
Tidsramme: 6 måneder
|
Enkeltcellede transkriptomiske teknikker vil blive brugt til at identificere celletyper til stede i CRSwNP-biopsiprøver.
Relativ andel identificerede celletyper vil blive defineret og sammenlignet ved før-behandling og efter 6 måneders behandling med mepolizumab.
|
6 måneder
|
|
Effekt på epitelfunktionen in vitro
Tidsramme: 6 måneder
|
In vitro sårreparationshastighed vil blive målt i primære epitelcelle (PEC) kulturer rejst fra patienterne, før og ved 6-måneders tidspunkt for mepolizumab-behandling.
|
6 måneder
|
|
Effekt på epitelfunktion in vivo
Tidsramme: 6 måneder
|
Mepolizumabs indvirkning på in vivo epiteludvikling og differentiering vil blive verificeret ved genekspressionsprofilering.
Endoskopisk indsamlede epitelbørster vil blive indsamlet før og efter mepoluzimab-behandling.
Prøver vil blive behandlet for at gennemgå ekspressionstestning for at vurdere aktiviteten af gener forbundet med epitelproliferation og differentiering i Gene Set Ontology (GSEA) Hallmark-netværk.
|
6 måneder
|
|
Identificer vira forbundet med CRSwNP.
Tidsramme: 6 måneder
|
Et bibliotek af frosne prøver biopsier taget fra CRSwNP-patienter, der gennemgår ESS for inflammatorisk sygdom, vil blive sammenlignet med kontrolpersoner, der gennemgår adgangsprocedurer til kraniets base.
Vira vil blive defineret som "betydeligt til stede", hvis de identificeres i fem læsninger af mere af bulk-sekventering.
Virus associeret med CRSwNP vil blive defineret som dem, der opnår signifikante niveauer i væv (defineret som mere end 5 "aflæsninger") og ikke signifikant til stede i sundt væv.
|
6 måneder
|
|
Udforsk moduleringen af vira ved biologisk terapi.
Tidsramme: 18 måneder
|
Karakteriser virkningen af mepolizumab på vira ved at sammenligne kandidatvirusniveauer før og efter behandling med mepolizumab.
|
18 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Martin Yvon Desrosiers, MD, Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Milavetz BI, Balakrishnan L. Viral epigenetics. Methods Mol Biol. 2015;1238:569-96. doi: 10.1007/978-1-4939-1804-1_30.
- Jiao J, Wang C, Zhang L. Epithelial physical barrier defects in chronic rhinosinusitis. Expert Rev Clin Immunol. 2019 Jun;15(6):679-688. doi: 10.1080/1744666X.2019.1601556. Epub 2019 Apr 9.
- Kim JY, Kim DK, Yu MS, Cha MJ, Yu SL, Kang J. Role of epigenetics in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Mol Med Rep. 2018 Jan;17(1):1219-1227. doi: 10.3892/mmr.2017.8001. Epub 2017 Nov 7.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 2024-11343
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .