Mepolitsumabivasteen ennustajien tunnistaminen CRSwNP:ssä (ISS-RESMEPO)
Pitkäkestoisen mepolitsumabivasteen ennustajien tunnistaminen CRSwNP:ssä: Onko sairautta muokkaava rooli toissijainen palautetun antiviraalisen toiminnan vai tehostetun epiteelin uusiutumisen kannalta?
Tutkijat ehdottavat tosielämän tutkimusta, jolla arvioidaan pitkäkestoisen mepolitsumabivasteen vaikutusmekanismia potilailla, joilla on krooninen rinosinusiitti ja nenäpolypoos (CRSwNP), ja tunnistetaan kliinisesti hyödyllisiä vasteen ennustajia.
Mepolitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu IL-5:een, ja se on hyväksytty käytettäväksi astmassa ja CRSwNP:ssä. Kliinisissä tutkimuksissa 12 kuukauden mepolitsumabihoito paransi CRSwNP:n merkkejä ja oireita ja vähensi leikkauksen tarvetta. Vaikka useita tyypin 2 mekanismin puoliin kohdistuvia biologisia lääkkeitä on tällä hetkellä tarkoitettu krooniseen rinosinuiittiin, johon liittyy nenäpolyyppeja, mepolitsumabi yksin näyttää kykenevän muuttamaan taudin biologista käyttäytymistä ja tuottamaan pitkäaikaisia parannuksia hoidon lopettamisen jälkeen. Mepolitsumab for CRSwNP -sääntelytutkimuksessa (SYNAPSE) osalla potilaista koettiin dramaattisia ja pitkäaikaisia oireita, mikä on kokemuksemme mukaan yli 48 kuukautta tutkimuslääkkeen (IMP) annon lopettamisen jälkeen. Tämä on osittain otettu huomioon rekisteröintipolun seurantatutkimuksessa, joka osoitti, että osa potilaista, joita seurattiin 24 viikon ajan biologisen hoidon lopettamisen jälkeen (mometasonifuroaatin käytön jatkuessa), osoitti jatkuvaa parannusta lähtötasoon verrattuna.
Pitkäkestoisen vaikutuksen mekanismia potilaiden alaryhmässä ei kuitenkaan tunneta hyvin, ja tällä hetkellä on mahdotonta tunnistaa potilaita, jotka saavat tämän maksimaalisen hyödyn. Tietyillä mepolitsumabia saavilla potilailla havaittujen CRSwNP:n pitkittyneiden paranemisten mekanismi on vielä selvittämättä, mutta viittaa siihen, että eosinofiilien salakuljetusta laajemmat vaikutukset ovat osallisena.
Tutkijat uskovat, että mepolitsumabilla on IL-5-välitteisiä pleiotrooppisia vaikutuksia, jotka edistävät sairauden modifikaatiota, jonka vaikutukset ulottuvat eosinofiilien aktivaatiota ja ihmiskauppaa pidemmälle. Tämä voi sisältää seuraavat ensisijaiset tai toissijaiset vaikutukset:
i) Epiteelin estetoiminnan parantaminen ii) syöttösoludynamiikan muuttaminen iii) Epigeneettisten modifikaatioiden kumoaminen iv) Immuunivasteen muuttaminen patogeenisten bakteerien tai virusten poistamiseksi paremmin.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimuksen perustelut:
Tutkijat ehdottavat kunnianhimoista tutkimusohjelmaa mepolitsumabihoidon pitkittyneiden vasteiden taustalla olevan vaikutusmekanismin tutkimiseksi potilailla, joilla on SYNAPSE-tutkimuksessa havaittu CRSwNP. Lisäksi tutkijat pyrkivät määrittämään yhteyden virustaudin ja eosinofilian välillä COVID-19-pandemian havaintojen innoittamana käsitteen perusteella, että virus häiritsee immunologista vastetta.
Opintojen suunnittelu:
Tässä monosentrisessä prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa kaksi kokenutta tutkijaa arvioi mepolitsumabin sairautta modifioivia vaikutuksia CRSwNP:hen. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tunnistaa "todellisessa" asetelmassa mepolitsumabihoidon pitkittyneen vasteen taustalla olevat mekanismit ja tunnistaa biomarkkerit, jotka ennustavat pitkäaikaista vastetta. Kolmekymmentäkuusi potilasta, joilla on CRSwNP ja jotka eivät reagoi lääketieteelliseen ja kirurgiseen hoitoon, hoidetaan 12 kuukauden mepolitsumabilla sokkoutettuna ja ei-satunnaistettuna (avoin etiketti).
Vaste arvioidaan tavallisilla kliinisillä parametreilla, mukaan lukien sino-nasaalinen endoskopia. Vastemekanismia tutkitaan perusteellisesti ennen hoidon aloittamista ja 6 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen multiomic-menetelmällä. Pitkäaikainen vaikutus arvioidaan vain kliinisen arvioinnin perusteella.
- Määritä mepolitsumabin vaikutusmekanismi CRSwNP:ssä multiomiikalla. Tutkijat tutkivat kriittisiä mekanismeja, jotka vaikuttavat transkriptiomalleihin sairaassa kudoksessa solutyyppispesifisessä näkökulmassa ja tutkivat, vaikuttaako virusinfektio CRS:ään. Geeniekspression ja samasta solusta peräisin olevan avoimen kromatiinin samanaikaista profilointia käytetään epigeneettisten modifikaatioiden sieppaamiseen tunnistetuissa soluklustereissa RNA-seq:n avulla yhdistettynä transposaasin käytettävissä olevan kromatiinin määritykseen (Chromium Single-Cell Multiome ATAC + geeniekspressio, 10X Genomics) .
Vahvista parantunut epiteelin regeneraatio ja korjautuminen mepolitsumabihoidon jälkeen arvioimalla in vitro epiteelin regeneraatiokykyä.
In vitro -haavojen paranemismalleja käyttäen tutkijat arvioivat PEC:n proliferaatiota ja solumigraatiota potilaiden nenäpolyyppibiopsiasta ennen ja 6 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen. Jokainen aikapiste arvioidaan kolmena rinnakkaisena petrillä (3 kuoppaa/potilas) yhdessä Lab-Tek-kammiolevyjen viljelmien kanssa immunofluoresenssimäärityksiä varten. Kudosten korjauskapasiteetin toiminnallinen arviointi arvioidaan standardoidun vaurion jälkeisen korjausnopeuden perusteella. Immunofluoresenssi arvioi epiteelin markkerit (tubuliini, kadheriini, vimentiini jne.) ja epiteelin toiminnan (tiukka liitos, zonula occludens, integriinit jne.) sekä proliferaatiomarkkerien (Ki-67) läsnäolon haavakohdassa.
Tunnista siihen liittyvät epigeneettiset vasteen merkit, jotka voivat toimia vastauspopulaation mahdollisina biomarkkereina.
Kuten edellä on kuvattu, genomin epigeneettinen modulaatio arvioidaan yksisolutasolla multiomiprofiloinnissa. Epigeneettisen profiloinnin rajoittamiseksi epigeneettisiin modifikaatioihin, joilla voi olla käyttöä biomarkkereina, DNA MethylationEPIC Beadchip suorittaa DNA-metylaatioprofiloinnin tunnistaakseen hoitovasteen oletetut biomarkkerit ja tunnistaakseen metylaatioon liittyvät säätelymekanismit.
Kuvaile mepolitsumabin vaikutusta viruksiin määrittämällä CRSwNP:ssä olevien virusten kirjasto ja vertaamalla niiden tasoja ennen hoitoa ja sen jälkeen mepolitsumabiin.
Tutkijat suorittavat sekvensoituun perustuvan profiloinnin syväsekvensointitekniikoilla (Illumina high-throughput RNA-sekvensointi) paljastaakseen ehdokkaita viruspatogeeneja käyttämällä laitoksessamme olemassa olevaa CRSwNP-kudoksen pre-COVID-biopankkia määrittääkseen CRSwNP:ssä esiintyvien virusten tyypin. Samoin virukset arvioidaan mepolitsumabilla hoidettavassa populaatiossa sen arvioimiseksi, vaikuttaako hoito virustaakkaan ja tiettyihin viruksiin.
- Tunnista epigeneettiset merkit, jotka liittyvät eri virusten esiintymiseen ja jotka voivat toimia aikaisemman virusinfektion markkereina.
Tutkijat tutkivat virusten ja epigeneettisten merkkien välistä spesifistä yhteyttä saadun datan integratiivisella analyysillä käyttäen epigenomiikka- ja transkriptomiikkamenetelmiä.
Yli 12 kuukauden ikäisiä potilaita seurataan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada, H2X 3E4
- Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kahdenvälinen NP, diagnosoitu endoskopialla tai historiallisella CT-skannauksella
- Vähintään yksi NP-leikkaus* viimeisen 10 vuoden aikana.
- Vaikeat NP-oireet, jotka vastaavat leikkauksen tarvetta (tukos-VAS-oireiden pistemäärä > 5, yleinen, VAS-oireiden pistemäärä > 7, endoskooppinen bilateraalinen NP-pistemäärä ≥4 [pistemäärä ≥2 kussakin nenäontelossa]).
- Jatkuva INCS-hoito (suihkeella tai nenänsisäisellä nestemäisellä steroidipesulla/douchingilla) ≥ 4 viikkoa ennen seulontaa
≥2 seuraavista CRS-oireista vähintään 12 viikon ajan:
- Nenän tukos/tukos/tukkoisuus
- Nenävuoto (etu-/posteriorinen nenätippaus)
- Kasvojen kipu/paine
- Hajunaistin heikkeneminen tai menetys
Poissulkemiskriteerit:
- Jos lääkärin haastattelun, lääkärintarkastuksen tai seulontatutkimuksen tuloksena vastuussa oleva lääkäri katsoo osallistujan sopimattomaksi tutkimukseen.
- Kystinen fibroosi
- Eosinofiilinen granulomatoosi, johon liittyy polyangiiitti (tunnetaan myös nimellä Churg Straussin oireyhtymä), Youngin, Kartagenerin tai dyskineettiset sädekalvon oireyhtymät
- Antrokoanaaliset polyypit
- Nenän väliseinän poikkeama, joka tukkii yhden sieraimen
- Akuutti poskiontelotulehdus tai ylempien hengitysteiden tulehdus (URTI) seulonnassa tai 2 viikkoa ennen seulontaa
- Jatkuva nuha medicamentosa (rebound tai kemikaalien aiheuttama nuha)
- Osallistujat, joille on tehty intranasaalinen ja/tai poskionteloleikkaus (esimerkiksi polypektomia, pallolaajennus tai nenästentin asennus) 6 kuukauden sisällä ennen V1:tä
- Osallistujat, joilla NP-leikkaus on tutkijan mielestä vasta-aiheinen
- Osallistujat, joilla on tiedossa HIV-infektio.
- Osallistujat, joilla on tiedossa loistartunta 6 kuukauden sisällä ennen käyntiä 1.
- Osallistujat, jotka saavat parhaillaan tai ovat saaneet 3 kuukauden sisällä (tai 5 puoliintumisaikaa - mikä on pisin) ennen seulontakäyntiä, sädehoitoa tai tutkimuslääkkeitä/hoitoja.
- Osallistujat, joilla on aiemmin ollut yliherkkyyttä jollekin tutkimuslääkkeelle tai sen aineosalle tai joilla on ollut lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai GSK Medical Monitorin mielestä on vasta-aiheista. Aspiriinille herkät osallistujat hyväksytään.
- Osallistujat, joilla on ollut allerginen reaktio anti-IL-5- tai muusta monoklonaalisesta vasta-ainehoidosta.
- Systeemisten kortikosteroidien (mukaan lukien oraaliset kortikosteroidit) käyttö 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai tällaisten lääkkeiden suunniteltua käyttöä kaksoissokkojakson aikana
- Hoidot biologisella tai immunosuppressiivisella hoidolla (muulla kuin Xolair-hoidolla 1. käynnin 5 terminaalivaiheen puoliintumisajan sisällä
- Omalitsumabi (Xolair) -hoito 130 päivää ennen käyntiä 1
- Allergeeniimmunoterapian aloittaminen tai annoksen muuttaminen edellisten 3 kuukauden aikana.
- Raskaus: Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana. Ehkäisymenetelmää tarvitaan kaksoisestemenetelmällä tai dokumentoidulla tehokkaalla kirurgisella sterilisaatiolla.
- Potilaat, joiden immuunivaste on heikentynyt sairauden tai lääkityksen vuoksi, lukuun ottamatta oraalisia kortikosteroideja.
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) otetaan mukaan toimenpiteisiin, joilla estetään tahaton altistuminen IMP:lle käyttämällä kaksoisesteehkäisyä ja raskaustestiä ennen injektiota.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Mepolitsumabi 100 mg injektio
Mepolitsumabi 100 mg SC kerran 4 viikossa 48 viikon ajan (kaksitoista injektiota)
|
Potilaat saavat Mepolitsumabia 100 mg SC kerran neljässä viikossa 48 viikon ajan (kaksitoista injektiota, ei lumelääkettä) sairaalassa.
IMP annetaan klinikan toimenpiteiden ja verenoton jälkeen.
Potilaita seurataan tutkimuspaikalla vähintään 30 minuutin ajan injektion jälkeen yliherkkyysreaktion merkkien varalta.
Ihonalaisia pistoskohtia tulee vaihdella vatsan 4 kvadrantin (välttäen navan ja vyötärön alueita) tai olkavarsien välillä.
Taustahoito varmistetaan mometasonifuroaattinenäsumutteella (200 ug BID) päivittäin koko tutkimuksen ajan.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Pysyvä kliininen vaste mepolitsumabille mepolutsimabihoidon lopettamisen jälkeen
Aikaikkuna: 18 kuukautta
|
Niiden osallistujien prosenttiosuus (%), jotka osoittavat jatkuvan kliinisen vasteen mepolitsumabille hoidon lopettamisen jälkeen, määritellään nenäpolyypin koon jatkuvaksi parantumiseksi yli 1 kuuden kuukauden ajan 12 kuukauden mepolutsimabihoitojakson lopettamisen jälkeen.
|
18 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Määritä mepolitsumabin vaikutus CRSwNP:n epiteelissä olevien yksittäisten immuuni- ja rakenteellisten solutyyppien kauppaan
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Yksisoluisia transkriptiotekniikoita käytetään CRSwNP-biopsianäytteissä olevien solutyyppien tunnistamiseen.
Tunnistettujen solutyyppien suhteellinen osuus määritetään ja niitä verrataan ennen hoitoa ja 6 kuukauden mepolitsumabihoidon jälkeen.
|
6 kuukautta
|
|
Vaikutus epiteelin toimintaan in vitro
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
In vitro haavan korjausnopeus mitataan potilaista saaduissa primaarisissa epiteelisoluissa (PEC) ennen mepolitsumabihoitoa ja kuuden kuukauden ajankohdassa.
|
6 kuukautta
|
|
Vaikutus epiteelin toimintaan in vivo
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Mepolitsumabin vaikutus epiteelin kehitykseen ja erilaistumiseen in vivo varmistetaan geeniekspressioprofiloinnilla.
Endoskooppisesti kerätyt epiteeliharjat kerätään ennen mepolutsimabihoitoa ja sen jälkeen.
Näytteet käsitellään ilmentymisen testaamiseksi, jotta voidaan arvioida epiteelin lisääntymiseen ja erilaistumiseen liittyvien geenien aktiivisuutta Gene Set Ontology (GSEA) Hallmark-verkostossa.
|
6 kuukautta
|
|
Tunnista CRSwNP:hen liittyvät virukset.
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Jäädytettyjen näytteiden kirjastoa, joka on otettu CRSwNP-potilailta, joille tehdään ESS tulehdussairauden vuoksi, verrataan verrokkihenkilöihin, joille tehdään pääsy kallonpohjaan.
Virukset määritellään "merkittävästi läsnä oleviksi", jos ne tunnistetaan viidessä useammassa joukkosekvensoinnissa.
CRSwNP:hen liittyvät virukset määritellään viruksiksi, jotka saavuttavat merkittäviä pitoisuuksia kudoksessa (määritelty yli 5 "lukemana") ja joita ei ole merkittävästi läsnä terveessä kudoksessa.
|
6 kuukautta
|
|
Tutustu virusten modulaatioon biologisen terapian avulla.
Aikaikkuna: 18 kuukautta
|
Kuvaile mepolitsumabin vaikutusta viruksiin vertaamalla ehdokasvirustasoja ennen hoitoa ja sen jälkeen mepolitsumabiin.
|
18 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Martin Yvon Desrosiers, MD, Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Milavetz BI, Balakrishnan L. Viral epigenetics. Methods Mol Biol. 2015;1238:569-96. doi: 10.1007/978-1-4939-1804-1_30.
- Jiao J, Wang C, Zhang L. Epithelial physical barrier defects in chronic rhinosinusitis. Expert Rev Clin Immunol. 2019 Jun;15(6):679-688. doi: 10.1080/1744666X.2019.1601556. Epub 2019 Apr 9.
- Kim JY, Kim DK, Yu MS, Cha MJ, Yu SL, Kang J. Role of epigenetics in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Mol Med Rep. 2018 Jan;17(1):1219-1227. doi: 10.3892/mmr.2017.8001. Epub 2017 Nov 7.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2024-11343
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .