Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Идентификация предикторов ответа на меполизумаб при CRSwNP (ISS-RESMEPO)

28 августа 2026 г. обновлено: Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)

Выявление предикторов длительного ответа на меполизумаб при CRSwNP: является ли модифицирующая заболевание роль вторичной по отношению к восстановлению антивирусной активности или усиленной регенерации эпителия?

Исследователи предлагают провести исследование в реальных условиях для оценки механизма действия длительного ответа на меполизумаб у пациентов с хроническим риносинуситом с полипозом носа (CRSwNP) и выявления клинически полезных предикторов ответа.

Меполизумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на ИЛ-5, и одобрено для использования при астме и CRSwNP. В клинических исследованиях 12-месячное лечение меполизумабом улучшало признаки и симптомы CRSwNP и уменьшало потребность в хирургическом вмешательстве. В то время как несколько биологических препаратов, нацеленных на аспекты механизма Типа 2, в настоящее время показаны для лечения хронического риносинусита с назальными полипами, один меполизумаб, по-видимому, способен изменять биологическое поведение заболевания и вызывать длительные улучшения после прекращения лечения. В регулирующем исследовании меполизумаба для CRSwNP (SYNAPSE) у подгруппы пациентов наблюдались драматические и длительные симптомы, которые, по нашему опыту, составляют более 48 месяцев после прекращения приема исследуемого лекарственного препарата (IMP). Это было частично зафиксировано в последующем исследовании после регистрации, которое показало, что подгруппа пациентов, наблюдаемых в течение 24 недель после прекращения биологической терапии (с продолжением использования мометазона фуроата), продемонстрировала стойкие улучшения по сравнению с исходным уровнем.

Однако механизм долговременного эффекта у части пациентов изучен недостаточно, и в настоящее время невозможно определить пациентов, которые получат максимальную пользу. Механизм длительного улучшения CRSwNP, наблюдаемого у некоторых пациентов с меполизумабом, еще предстоит установить, но предполагается, что замешаны эффекты, выходящие за рамки переноса эозинофилов.

Исследователи полагают, что меполизумаб обладает плейотропным эффектом, опосредованным IL-5, который способствует модификации заболевания с эффектами, выходящими за рамки активации и переноса эозинофилов. Это может включать следующие первичные или вторичные эффекты:

i) Улучшение функции эпителиального барьера ii) Изменение динамики тучных клеток iii) Обращение вспять эпигенетических модификаций iv) Изменение иммунного ответа для лучшего уничтожения патогенных бактерий или вирусов.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Обоснование исследования:

Исследователи предлагают амбициозную исследовательскую программу для изучения основного механизма действия длительного ответа на лечение меполизумабом у пациентов с CRSwNP, наблюдаемого в исследовании SYNAPSE. Кроме того, исследователи стремятся установить связь между вирусным заболеванием и эозинофилией, основываясь на концепции вирусного вмешательства в иммунологический ответ, вдохновленной результатами пандемии COVID-19.

Дизайн исследования:

В этом моноцентровом проспективном когортном исследовании два опытных исследователя оценят болезнь-модифицирующие эффекты меполизумаба на CRSwNP. Это исследование направлено на выявление в «реальных условиях» механизмов, лежащих в основе пролонгированного ответа на меполизумаб, и определение биомаркеров, предсказывающих пролонгированный ответ. Тридцать шесть пациентов с CRSwNP, не поддающихся медикаментозному и хирургическому лечению, будут лечиться меполизумабом в течение двенадцати месяцев в неслепой и нерандомизированной манере (открытая этикетка).

Ответ будет оцениваться по обычным клиническим параметрам, включая сино-назальную эндоскопию. Механизм ответа будет тщательно изучен до и через 6 месяцев после начала лечения с использованием мультиомного подхода. Долгосрочный эффект будет оцениваться только по клинической оценке.

  1. Определите механизм действия меполизумаба при CRSwNP с мультиомикой. Исследователи изучат критические механизмы, которые способствуют паттернам транскрипции в пораженной ткани с точки зрения специфического типа клеток, и изучат, способствует ли вирусная инфекция развитию CRS. Одновременное профилирование экспрессии генов и открытого хроматина из одной и той же клетки будет использоваться для захвата эпигенетических модификаций в идентифицированных клеточных кластерах с помощью секвенирования РНК в сочетании с анализом доступного для транспозазы хроматина (Chromium Single-Cell Multiome ATAC + экспрессия генов, 10X Genomics) .

  2. Подтвердите улучшение регенерации и восстановления эпителия после лечения меполизумабом с помощью функциональной оценки способности эпителия к регенерации in vitro.

    Используя модели заживления ран in vitro, исследователи оценят пролиферацию и миграцию клеток PEC из биоптатов носовых полипов пациентов до и через 6 месяцев после начала лечения. Каждый момент времени будет оцениваться в трех повторах на Петри (3 лунки на пациента) вместе с культурами на предметных стеклах камеры Lab-Tek для иммунофлуоресцентных анализов. Функциональная оценка способности восстановления тканей будет оцениваться по скорости восстановления после стандартного повреждения. Иммунофлуоресценция позволит оценить маркеры эпителия (тубулин, кадгерин, виментин и т. д.) и функцию эпителия (плотное соединение, zonula occludens, интегрины и т. д.), а также наличие маркеров пролиферации (Ki-67) в месте раны.

  3. Определите связанные эпигенетические метки ответа, которые могут служить потенциальными биомаркерами популяции респондеров.

    Как описано выше, эпигенетическая модуляция генома будет оцениваться на уровне одной клетки при мультиомном профилировании. Чтобы ограничить эпигенетическое профилирование эпигенетическими модификациями, которые могут использоваться в качестве биомаркеров, профилирование метилирования ДНК будет выполняться с помощью DNA MethylationEPIC Beadchip для выявления предполагаемых биомаркеров ответа на лечение и выявления регуляторных механизмов, связанных с метилированием.

  4. Охарактеризовать воздействие меполизумаба на вирусы путем определения библиотеки вирусов, присутствующих в CRSwNP, и сравнения их уровней до и после лечения меполизумабом.

    Исследователи проведут профилирование на основе секвенирования с использованием технологий глубокого секвенирования (высокопроизводительное секвенирование РНК Illumina), чтобы выявить вирусные патогены-кандидаты, используя существующий в нашем учреждении биобанк тканей CRSwNP до COVID, чтобы определить тип вирусов, присутствующих в CRSwNP. Аналогичным образом, вирусы будут оцениваться среди населения, проходящего лечение меполизумабом, чтобы оценить, влияет ли лечение на вирусную нагрузку и конкретные вирусы.

  5. Определите эпигенетические метки, связанные с присутствием различных вирусов, которые могут служить маркерами предшествующей вирусной инфекции.

Исследователи будут исследовать специфическую связь между вирусами и эпигенетическими метками с помощью комплексного анализа полученных данных с использованием методов эпигеномики и транскриптомики.

Пациенты будут наблюдаться в течение 12 месяцев.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

36

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Канада
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Канада, H2X 3E4
        • Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Двусторонний НП, диагностированный с помощью эндоскопии или КТ в анамнезе
  • Минимум одна операция НП* за последние 10 лет.
  • Тяжелые симптомы НП, согласующиеся с необходимостью хирургического вмешательства (обструкция по ВАШ > 5 баллов в целом, ВАШ > 7 баллов, эндоскопическая двусторонняя НП ≥ 4 [с ≥ 2 баллами в каждой носовой полости]).
  • Продолжающееся лечение INCS (с помощью спрея или интраназального промывания/спринцевания стероидами) в течение ≥4 недель до скрининга

  • ≥2 из следующих симптомов СВК в течение как минимум 12 недель:

    • Заложенность носа/обструкция/заложенность носа
    • Выделения из носа (передние/задние выделения из носа)
    • Лицевая боль/давление
    • Снижение или потеря обоняния

Критерий исключения:

  • Если в результате медицинского собеседования, физического осмотра или скринингового исследования ответственный врач считает, что участник непригоден для участия в исследовании.
  • Муковисцидоз
  • Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (также известный как синдром Чарга-Стросса), синдром Юнга, Картагенера или дискинетический цилиарный синдром
  • Антрохоанальные полипы
  • Искривление носовой перегородки, закрывающее одну ноздрю
  • Острый синусит или инфекция верхних дыхательных путей (ИВДП) во время скрининга или за 2 недели до скрининга
  • Текущий медикаментозный ринит (рецидивный или химически индуцированный ринит)
  • Участники, перенесшие какие-либо операции на носу и/или околоносовых пазухах (например, полипэктомия, баллонная дилатация или установка носового стента) в течение 6 месяцев до V1
  • Участники, которым операция НП противопоказана по мнению исследователя
  • Участники с известным медицинским анамнезом ВИЧ-инфекции.
  • Участники с известным, ранее существовавшим паразитарным заражением в течение 6 месяцев до визита 1.
  • Участники, которые в настоящее время получают или получали в течение 3 месяцев (или 5 периодов полураспада - в зависимости от того, что является самым продолжительным) до визита для скрининга, лучевой терапии или исследуемых лекарств / методов лечения.
  • Участники с историей чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или историей лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора GSK, противопоказана для их участия. Участники, чувствительные к аспирину, приемлемы.
  • Участники с историей аллергической реакции на анти-ИЛ-5 или другую терапию моноклональными антителами.
  • Использование системных кортикостероидов (включая пероральные кортикостероиды) в течение 4 недель до скрининга или запланированное использование таких препаратов в течение двойного слепого периода
  • Лечение биологическим или иммуносупрессивным лечением (кроме Ксолара) в течение 5 периодов полувыведения в конечной фазе визита 1
  • Лечение омализумабом (Ксолар) за 130 дней до визита 1
  • Начало или изменение дозы иммунотерапии аллергенами в течение предшествующих 3 мес.
  • Беременность: женщины, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования. Потребуется использование противозачаточных средств с использованием метода двойного барьера или документально подтвержденной эффективной хирургической стерилизации.
  • Субъекты с ослабленным иммунитетом из-за болезни или приема лекарств, кроме пероральных кортикостероидов.
  • Женщины детородного возраста (WOCBP) будут включены в меры по предотвращению случайного воздействия ИЛП путем использования двойной барьерной контрацепции и теста на беременность перед инъекцией.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Меполизумаб 100 мг инъекции
Меполизумаб 100 мг подкожно один раз в 4 недели в течение 48 недель (двенадцать инъекций)
Лекарство: Меполизумаб 100 мг для инъекций
Пациенты будут получать меполизумаб 100 мг подкожно один раз каждые 4 недели в течение 48 недель (двенадцать инъекций, без плацебо) в больнице. IMP будет вводиться после клинических процедур и сбора крови. Пациенты будут находиться под наблюдением в месте исследования в течение как минимум 30 минут после инъекций на наличие признаков реакции гиперчувствительности. Места подкожных инъекций следует чередовать между 4 квадрантами живота (избегая области пупка и талии) или плечами. Фоновая терапия будет обеспечиваться назальным спреем мометазона фуроата (200 мкг два раза в сутки) ежедневно на протяжении всего исследования.
Другие имена:
  • Нукала

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Стойкий клинический ответ на меполизумаб после прекращения лечения меполузимабом
Временное ограничение: 18 месяцев
Процент (%) участников, демонстрирующих стойкий клинический ответ на меполизумаб после прекращения лечения, будет определяться как сохранение уменьшения размера назального полипа более чем на 1 шесть месяцев после прекращения двенадцатимесячного курса лечения меполузимабом.
18 месяцев

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Определить влияние меполизумаба на перенос отдельных типов иммунных и структурных клеток, присутствующих в эпителии при CRSwNP.
Временное ограничение: 6 месяцев
Методы транскриптомии отдельных клеток будут использоваться для идентификации типов клеток, присутствующих в образцах биопсии CRSwNP. Будет определена относительная пропорция идентифицированных типов клеток и проведено сравнение до лечения и через 6 месяцев лечения меполизумабом.
6 месяцев
Влияние на эпителиальную функцию in vitro
Временное ограничение: 6 месяцев
Скорость заживления ран in vitro будет измеряться в культурах первичных эпителиальных клеток (ПЭК), полученных от пациентов, до и через 6 месяцев лечения меполизумабом.
6 месяцев
Влияние на функцию эпителия in vivo
Временное ограничение: 6 месяцев
Влияние меполизумаба на развитие и дифференцировку эпителия in vivo будет подтверждено профилированием экспрессии генов. Собранные эндоскопически эпителиальные щетки будут собираться до и после лечения меполузимабом. Образцы будут обработаны для проверки экспрессии для оценки активности генов, связанных с эпителиальной пролиферацией и дифференцировкой, в сети Hallmark Gene Set Ontology (GSEA).
6 месяцев
Определите вирусы, связанные с CRSwNP.
Временное ограничение: 6 месяцев
Библиотека биоптатов замороженных образцов, взятых у пациентов с CRSwNP, перенесших ESS по поводу воспалительного заболевания, будет сравниваться с контрольными субъектами, перенесшими процедуры доступа к основанию черепа. Вирусы будут определены как «значительно присутствующие», если они будут идентифицированы в пяти или более считываниях массового секвенирования. Вирусы, связанные с CRSwNP, будут определяться как вирусы, достигающие значительных уровней в ткани (определяемые как более 5 «прочтений») и незначительно присутствующие в здоровых тканях.
6 месяцев
Исследуйте модуляцию вирусов биологической терапией.
Временное ограничение: 18 месяцев
Охарактеризовать воздействие меполизумаба на вирусы путем сравнения уровней вируса-кандидата до и после лечения меполизумабом.
18 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)

Следователи

  • Главный следователь: Martin Yvon Desrosiers, MD, Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

3 октября 2023 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 декабря 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 декабря 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

11 мая 2023 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 июня 2023 г.

Первый опубликованный (Действительный)

15 июня 2023 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

31 августа 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

28 августа 2026 г.

Последняя проверка

1 августа 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 2024-11343

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться