Identifizierung von Prädiktoren für die Reaktion auf Mepolizumab bei CRSwNP (ISS-RESMEPO)
Identifizierung von Prädiktoren für eine langanhaltende Reaktion auf Mepolizumab bei CRSwNP: Ist die krankheitsmodifizierende Rolle zweitrangig gegenüber der wiederhergestellten antiviralen Aktivität oder einer verbesserten Epithelregeneration?
Die Forscher schlagen eine reale Studie vor, um den Wirkungsmechanismus einer langanhaltenden Reaktion auf Mepolizumab bei Patienten mit chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolyposis (CRSwNP) zu bewerten und klinisch nützliche Prädiktoren für die Reaktion zu identifizieren.
Mepolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen IL-5 und für den Einsatz bei Asthma und CRSwNP zugelassen. In klinischen Studien verbesserte eine 12-monatige Behandlung mit Mepolizumab die Anzeichen und Symptome von CRSwNP und verringerte die Notwendigkeit einer Operation. Während derzeit mehrere biologische Medikamente, die auf Facetten des Typ-2-Mechanismus abzielen, bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen indiziert sind, scheint Mepolizumab allein in der Lage zu sein, das biologische Verhalten der Krankheit zu verändern und nach Beendigung der Behandlung dauerhafte Verbesserungen herbeizuführen. In der regulatorischen Studie zu Mepolizumab für CRSwNP (SYNAPSE) kam es bei einer Untergruppe von Patienten zu dramatischen und lang anhaltenden Beschwerden, die unserer Erfahrung nach mehr als 48 Monate nach Beendigung der Verabreichung des Prüfpräparats (IMP) auftraten. Dies wurde teilweise in einer Folgestudie zum Registrierungspfad erfasst, die zeigte, dass eine Untergruppe von Patienten, die 24 Wochen nach Beendigung der biologischen Therapie (unter fortgesetzter Anwendung von Mometasonfuroat) beobachtet wurden, anhaltende Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert zeigte.
Allerdings ist der Mechanismus der langanhaltenden Wirkung bei einer Untergruppe von Patienten nicht genau verstanden, und es ist derzeit unmöglich, Patienten zu identifizieren, die diesen maximalen Nutzen erzielen werden. Der Mechanismus für die anhaltenden Verbesserungen des CRSwNP, die bei bestimmten Patienten mit Mepolizumab beobachtet wurden, muss noch geklärt werden, lässt jedoch darauf schließen, dass Auswirkungen über den Eosinophilenhandel hinausgehen.
Die Forscher glauben, dass Mepolizumab IL-5-vermittelte pleiotrope Wirkungen hat, die zur Krankheitsmodifikation beitragen und deren Auswirkungen über die Aktivierung und den Handel mit Eosinophilen hinausgehen. Dies kann die folgenden primären oder sekundären Effekte umfassen:
i) Verbesserung der epithelialen Barrierefunktion ii) Veränderung der Mastzelldynamik iii) Umkehrung epigenetischer Modifikationen iv) Veränderung der Immunantwort, um pathogene Bakterien oder Viren besser zu bekämpfen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Studienbegründung:
Die Forscher schlagen ein ehrgeiziges Forschungsprogramm vor, um den zugrunde liegenden Wirkmechanismus der verlängerten Reaktionen auf die Behandlung mit Mepolizumab bei Patienten mit CRSwNP zu untersuchen, die in der SYNAPSE-Studie beobachtet wurden. Darüber hinaus versuchen die Forscher, den Zusammenhang zwischen Viruserkrankungen und Eosinophilie herzustellen, basierend auf einem Konzept der viralen Beeinträchtigung der immunologischen Reaktion, das von Erkenntnissen aus der COVID-19-Pandemie inspiriert ist.
Studiendesign:
In dieser monozentrischen prospektiven Kohortenstudie werden zwei erfahrene Forscher die krankheitsmodifizierenden Wirkungen von Mepolizumab auf CRSwNP untersuchen. Ziel dieser Studie ist es, in einer „realen“ Umgebung die Mechanismen zu identifizieren, die der verlängerten Reaktion auf Mepolizumab zugrunde liegen, und Biomarker zu identifizieren, die eine verlängerte Reaktion vorhersagen. Sechsunddreißig Patienten mit CRSwNP, die nicht auf medizinische und chirurgische Behandlung ansprechen, werden unverblindet und nicht randomisiert (offen) mit Mepolizumab über zwölf Monate behandelt.
Das Ansprechen wird anhand üblicher klinischer Parameter, einschließlich einer Sinus-Nasen-Endoskopie, beurteilt. Der Reaktionsmechanismus wird vor und 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit einem multiomischen Ansatz eingehend untersucht. Die Langzeitwirkung wird nur durch klinische Beurteilung beurteilt.
- Bestimmen Sie den Wirkungsmechanismus von Mepolizumab bei CRSwNP mit Multiomics. Die Forscher werden die entscheidenden Mechanismen, die zu Transkriptionsmustern in erkranktem Gewebe beitragen, aus einer zelltypspezifischen Perspektive untersuchen und untersuchen, ob eine Virusinfektion zu CRS beiträgt. Die gleichzeitige Profilierung der Genexpression und des offenen Chromatins aus derselben Zelle wird verwendet, um epigenetische Modifikationen in identifizierten Zellclustern durch RNA-Seq in Kombination mit einem Assay für Transposase-zugängliches Chromatin (Chromium Single-Cell Multiome ATAC + Gene Expression, 10X Genomics) zu erfassen. .
Bestätigen Sie eine verbesserte Epithelregeneration und -reparatur nach der Behandlung mit Mepolizumab durch eine In-vitro-Funktionsbewertung der Epithelkapazität zur Regeneration.
Anhand von In-vitro-Wundheilungsmodellen werden die Forscher die Proliferation und Zellmigration von PEC aus der Nasenpolypenbiopsie von Patienten vor und 6 Monate nach Beginn der Behandlung bewerten. Jeder Zeitpunkt wird in dreifacher Ausfertigung auf Petri (3 Vertiefungen/Patient) zusammen mit Kulturen auf Lab-Tek-Kammerobjektträgern für Immunfluoreszenztests beurteilt. Die funktionelle Beurteilung der Fähigkeit zur Gewebereparatur wird anhand der Reparaturgeschwindigkeit nach einer standardisierten Verletzung beurteilt. Mithilfe der Immunfluoreszenz werden die Marker des Epithels (Tubulin, Cadherin, Vimentin usw.) und der Epithelfunktion (Tight Junction, Zonula occludens, Integrine usw.) sowie das Vorhandensein von Proliferationsmarkern (Ki-67) an der Wundstelle beurteilt.
Identifizieren Sie zugehörige epigenetische Anzeichen einer Reaktion, die als potenzielle Biomarker der Responderpopulation dienen können.
Wie oben beschrieben, wird die epigenetische Modulation des Genoms im Rahmen der multiomischen Profilierung auf Einzelzellebene bewertet. Um die epigenetische Profilerstellung auf epigenetische Modifikationen zu beschränken, die möglicherweise als Biomarker Verwendung finden, wird die DNA-Methylierungsprofilierung durch DNA MethylationEPIC Beadchip durchgeführt, um mutmaßliche Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung zu identifizieren und methylierungsbezogene Regulierungsmechanismen zu identifizieren.
Charakterisieren Sie die Wirkung von Mepolizumab auf Viren, indem Sie eine Bibliothek von in CRSwNP vorhandenen Viren definieren und deren Konzentrationen vor und nach der Behandlung mit Mepolizumab vergleichen.
Die Forscher werden eine sequenzbasierte Profilierung unter Verwendung von Deep-Sequencing-Technologien (Illumina-Hochdurchsatz-RNA-Sequenzierung) durchführen, um potenzielle virale Krankheitserreger mithilfe einer vorhandenen Pre-COVID-Biobank von CRSwNP-Gewebe in unserer Einrichtung aufzudecken, um die Art der in CRSwNP vorhandenen Viren zu definieren. Ebenso werden Viren in der mit Mepolizumab behandelten Bevölkerung untersucht, um festzustellen, ob die Behandlung die Viruslast und bestimmte Viren beeinflusst.
- Identifizieren Sie epigenetische Markierungen, die mit dem Vorhandensein verschiedener Viren verbunden sind und als Marker für eine frühere Virusinfektion dienen können.
Die Forscher werden den spezifischen Zusammenhang zwischen Viren und epigenetischen Markierungen mit der integrativen Analyse der resultierenden Daten mithilfe von Methoden der Epigenomik und Transkriptomik untersuchen.
Die Patienten werden über einen Zeitraum von 12 Monaten nachuntersucht.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 4
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
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Quebec
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Montreal, Quebec, Kanada, H2X 3E4
- Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Bilateraler NP, diagnostiziert durch Endoskopie oder historischen CT-Scan
- Mindestens eine NP-Operation* innerhalb der letzten 10 Jahre.
- Schwere NP-Symptome, die mit der Notwendigkeit einer Operation einhergehen (Obstruktions-VAS-Symptom-Score >5, insgesamt, VAS-Symptom-Score >7, endoskopischer bilateraler NP-Score ≥4 [mit einem Score ≥2 in jeder Nasenhöhle]).
- Laufende Behandlung mit INCS (über Spray oder intranasales Waschen/Spülen mit flüssigen Steroiden) für ≥4 Wochen vor dem Screening
≥2 der folgenden CRS-Symptome für mindestens 12 Wochen:
- Verstopfung/Verstopfung/Verstopfung der Nase
- Nasenausfluss (vorderer/hinterer Nasentropfen)
- Gesichtsschmerzen/Druck
- Verringerung oder Verlust des Geruchssinns
Ausschlusskriterien:
- Wenn der verantwortliche Arzt aufgrund eines medizinischen Gesprächs, einer körperlichen Untersuchung oder einer Screening-Untersuchung den Teilnehmer für ungeeignet für die Studie hält.
- Mukoviszidose
- Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als Churg-Strauss-Syndrom), Young-Syndrom, Kartagener-Syndrom oder dyskinetischem Ziliensyndrom
- Antrochoanale Polypen
- Abweichung der Nasenscheidewand, die ein Nasenloch verschließt
- Akute Sinusitis oder Infektion der oberen Atemwege (URTI) beim Screening oder 2 Wochen vor dem Screening
- Anhaltende Rhinitis medicamentosa (Rebound- oder chemikalieninduzierte Rhinitis)
- Teilnehmer, die sich innerhalb der letzten 6 Monate vor V1 einer intranasalen und/oder Nasennebenhöhlenoperation (z. B. Polypektomie, Ballondilatation oder Einsetzen eines Nasenstents) unterzogen haben
- Teilnehmer, bei denen eine NP-Operation nach Ansicht des Prüfarztes kontraindiziert ist
- Teilnehmer mit bekannter medizinischer Vorgeschichte einer HIV-Infektion.
- Teilnehmer mit einem bekannten, bereits bestehenden Parasitenbefall innerhalb von 6 Monaten vor Besuch 1.
- Teilnehmer, die derzeit oder innerhalb von 3 Monaten (oder 5 Halbwertszeiten – je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening-Besuch Strahlentherapie oder Prüfmedikamente/-therapien erhalten haben.
- Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder einer Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder von GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindizieren. Aspirinempfindliche Teilnehmer sind akzeptabel.
- Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Anti-IL-5 oder eine andere Therapie mit monoklonalen Antikörpern.
- Verwendung systemischer Kortikosteroide (einschließlich oraler Kortikosteroide) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder geplante Verwendung solcher Medikamente während der Doppelblindphase
- Behandlungen mit einer biologischen oder immunsuppressiven Behandlung (außer Xolair) innerhalb der 5 Halbwertszeiten der Endphase nach Besuch 1
- Behandlung mit Omalizumab (Xolair) in den 130 Tagen vor Besuch 1
- Beginn oder Änderung der Dosis einer Allergen-Immuntherapie innerhalb der letzten 3 Monate.
- Schwangerschaft: Frauen, die schwanger sind oder stillen oder während der Studie eine Schwangerschaft planen. Der Einsatz von Verhütungsmitteln ist mit einer Doppelbarrieremethode oder einer dokumentierten wirksamen chirurgischen Sterilisation erforderlich.
- Immungeschwächte Personen aufgrund von Krankheiten oder Medikamenten, außer oralen Kortikosteroiden.
- Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) werden in Maßnahmen zur Verhinderung einer versehentlichen Exposition gegenüber IMP einbezogen, indem sie vor der Injektion eine Doppelbarriere-Verhütung und einen Schwangerschaftstest anwenden.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Mepolizumab 100 mg Injektion
Mepolizumab 100 mg SC einmal alle 4 Wochen für 48 Wochen (zwölf Injektionen)
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Die Patienten erhalten im Krankenhaus 48 Wochen lang alle 4 Wochen einmal 100 mg Mepolizumab s.c. (zwölf Injektionen, kein Placebo).
Das IMP wird gemäß den klinischen Verfahren und der Blutentnahme verabreicht.
Die Patienten werden nach der Injektion mindestens 30 Minuten lang am Studienort auf Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion überwacht.
Die subkutanen Injektionsstellen sollten abwechselnd in den 4 Quadranten des Bauches (Nabel- und Taillenbereiche aussparen) oder der Oberarme erfolgen.
Die Hintergrundtherapie wird während der gesamten Studie täglich mit Mometasonfuroat-Nasenspray (200 µg BID) sichergestellt.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anhaltende klinische Reaktion auf Mepolizumab nach Absetzen der Mepoluzimab-Behandlung
Zeitfenster: 18 Monate
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Der Prozentsatz (%) der Teilnehmer, die nach Beendigung der Behandlung ein anhaltendes klinisches Ansprechen auf Mepolizumab zeigen, wird als anhaltende Verbesserung der Nasenpolypengröße von mehr als 1 sechs Monate nach Beendigung einer zwölfmonatigen Behandlung mit Mepoluzimab definiert.
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18 Monate
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Bestimmen Sie die Wirkung von Mepolizumab auf den Handel mit einzelnen Immun- und Strukturzelltypen, die im Epithel in CRSwNP vorhanden sind
Zeitfenster: 6 Monate
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Einzelzell-Transkriptomtechniken werden verwendet, um die in CRSwNP-Biopsieproben vorhandenen Zelltypen zu identifizieren.
Der relative Anteil der identifizierten Zelltypen wird definiert und vor der Behandlung und nach 6 Monaten Behandlung mit Mepolizumab verglichen.
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6 Monate
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Wirkung auf die Epithelfunktion in vitro
Zeitfenster: 6 Monate
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Die In-vitro-Wundreparaturgeschwindigkeit wird in primären Epithelzellkulturen (PEC) gemessen, die von den Patienten vor und nach 6 Monaten der Mepolizumab-Behandlung gezüchtet wurden.
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6 Monate
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Wirkung auf die Epithelfunktion in vivo
Zeitfenster: 6 Monate
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Der Einfluss von Mepolizumab auf die Epithelentwicklung und -differenzierung in vivo wird durch Genexpressionsprofilierung überprüft.
Endoskopisch gesammelte Epithelbürsten werden vor und nach der Mepoluzimab-Behandlung gesammelt.
Die Proben werden verarbeitet, um einem Expressionsnachweis unterzogen zu werden, um die Aktivität von Genen zu bewerten, die mit der Epithelproliferation und -differenzierung im Hallmark-Netzwerk der Gene Set Ontology (GSEA) verbunden sind.
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6 Monate
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Identifizieren Sie mit CRSwNP assoziierte Viren.
Zeitfenster: 6 Monate
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Eine Bibliothek gefrorener Biopsieproben von CRSwNP-Patienten, die sich wegen einer entzündlichen Erkrankung einer ESS unterziehen, wird mit Kontrollpersonen verglichen, die sich Zugangsverfahren zur Schädelbasis unterziehen.
Viren werden als „erheblich vorhanden“ definiert, wenn sie in fünf oder mehr Lesevorgängen der Massensequenzierung identifiziert werden.
Mit CRSwNP assoziierte Viren werden als solche definiert, die signifikante Mengen im Gewebe erreichen (definiert als mehr als 5 „Reads“) und in gesundem Gewebe nicht signifikant vorhanden sind.
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6 Monate
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Entdecken Sie die Modulation von Viren durch biologische Therapie.
Zeitfenster: 18 Monate
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Charakterisieren Sie die Wirkung von Mepolizumab auf Viren, indem Sie die Konzentrationen der Kandidatenviren vor und nach der Behandlung mit Mepolizumab vergleichen.
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18 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Martin Yvon Desrosiers, MD, Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Milavetz BI, Balakrishnan L. Viral epigenetics. Methods Mol Biol. 2015;1238:569-96. doi: 10.1007/978-1-4939-1804-1_30.
- Jiao J, Wang C, Zhang L. Epithelial physical barrier defects in chronic rhinosinusitis. Expert Rev Clin Immunol. 2019 Jun;15(6):679-688. doi: 10.1080/1744666X.2019.1601556. Epub 2019 Apr 9.
- Kim JY, Kim DK, Yu MS, Cha MJ, Yu SL, Kang J. Role of epigenetics in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Mol Med Rep. 2018 Jan;17(1):1219-1227. doi: 10.3892/mmr.2017.8001. Epub 2017 Nov 7.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- 2024-11343
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