Identifikace prediktorů odpovědi na mepolizumab u CRSwNP (ISS-RESMEPO)
Identifikace prediktorů dlouhodobé odpovědi na mepolizumab u CRSwNP: Je role modifikující onemocnění sekundární k obnovené antivirové aktivitě nebo k zesílené regeneraci epitelu?
Vyšetřovatelé navrhují studii v reálném světě, která by zhodnotila mechanismus účinku dlouhodobé odpovědi na mepolizumab u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosní polypózou (CRSwNP) a identifikovala klinicky užitečné prediktory odpovědi.
Mepolizumab je monoklonální protilátka cílená na IL-5 a je schválena pro použití u astmatu a CRSwNP. V klinických studiích 12měsíční léčba mepolizumabem zlepšila známky a příznaky CRSwNP a snížila potřebu chirurgického zákroku. Zatímco u chronické rinosinusitidy s nosními polypy je v současné době indikováno několik biologických léků zaměřujících se na aspekty mechanismu typu 2, zdá se, že samotný mepolizumab je schopen modifikovat biologické chování onemocnění a produkovat dlouhodobá zlepšení po ukončení léčby. V regulační studii mepolizumab pro CRSwNP (SYNAPSE) došlo u podskupiny pacientů k dramatickému a dlouhodobému trvání, což je podle našich zkušeností více než 48 měsíců po ukončení podávání hodnoceného léčivého přípravku (IMP). To bylo částečně zachyceno v navazující studii na registrační stopu, která ukázala, že podskupina pacientů sledovaných po dobu 24 týdnů po ukončení biologické léčby (s pokračujícím užíváním mometason furoátu) prokázala přetrvávající zlepšení oproti výchozí hodnotě.
Mechanismus dlouhodobého účinku u podskupiny pacientů však není dobře znám a v současné době není možné identifikovat pacienty, kteří budou mít tento maximální přínos. Mechanismus prodlouženého zlepšení CRSwNP pozorovaného u některých pacientů s mepolizumabem je třeba ještě stanovit, ale naznačuje, že se jedná o vlivy přesahující obchodování s eosinofily.
Výzkumníci se domnívají, že mepolizumab má pleiotropní účinky zprostředkované IL-5, které přispívají k modifikaci onemocnění s účinky přesahujícími aktivaci eozinofilů a obchodování s nimi. To může zahrnovat následující primární nebo sekundární efekty:
i) Zlepšení funkce epiteliální bariéry ii) Změna dynamiky žírných buněk iii) Zvrácení epigenetických modifikací iv) Změna imunitní odpovědi k lepšímu odstranění patogenních bakterií nebo virů.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Zdůvodnění studie:
Vyšetřovatelé navrhují ambiciózní výzkumný program, který by prozkoumal základní mechanismus účinku prodloužených odpovědí na léčbu mepolizumabem u pacientů s CRSwNP pozorovaným ve studii SYNAPSE. Kromě toho se vyšetřovatelé snaží prokázat souvislost mezi virovým onemocněním a eozinofilií na základě konceptu virové interference s imunologickou odpovědí inspirovanou zjištěními z pandemie COVID-19.
Studovat design:
V této monocentrické prospektivní kohortové studii budou dva zkušení výzkumníci hodnotit chorobně modifikující účinky mepolizumabu na CRSwNP. Tato studie si klade za cíl identifikovat v „reálném světě“ mechanismy podporující prodlouženou odpověď na mepolizumab a identifikovat biomarkery predikující prodlouženou odpověď. 36 pacientů s CRSwNP, kteří nereagují na lékařskou a chirurgickou léčbu, bude léčeno dvanáct měsíců mepolizumabem nezaslepeným a nerandomizovaným způsobem (otevřeně).
Odpověď bude hodnocena obvyklými klinickými parametry, včetně sino-nazální endoskopie. Mechanismus odpovědi bude do hloubky prozkoumán před a 6 měsíců po zahájení léčby multiomickým přístupem. Dlouhodobý účinek bude hodnocen pouze klinickým hodnocením.
- Stanovte mechanismus účinku mepolizumabu u CRSwNP pomocí multiomiky. Výzkumníci prozkoumají kritické mechanismy, které přispívají k transkripčním vzorcům v nemocné tkáni v perspektivě specifické pro buněčný typ, a prozkoumají, zda virová infekce přispívá k CRS. Simultánní profilování genové exprese a otevřeného chromatinu ze stejné buňky bude použito k zachycení epigenetických modifikací v identifikovaných buněčných shlucích pomocí RNA-seq v kombinaci s testem na chromatin přístupný transpozáze (Chromium Single-Cell Multiome ATAC + Gene expression, 10X Genomics) .
Potvrďte zlepšenou regeneraci a opravu epitelu po léčbě mepolizumabem prostřednictvím in vitro funkčního hodnocení kapacity epitelu pro regeneraci.
Za použití in vitro modelů hojení ran výzkumníci vyhodnotí proliferaci a migraci buněk PEC z biopsie nosního polypu pacientů před a 6 měsíců po začátku léčby. Každý časový bod bude hodnocen v triplikátech na Petriho (3 jamky/pacient) spolu s kulturami na komůrkových sklíčkách Lab-Tek pro imunofluorescenční testy. Funkční hodnocení schopnosti opravy tkáně bude hodnoceno rychlostí opravy po standardizovaném poranění. Imunofluorescence zhodnotí markery epitelu (tubulin, kadherin, vimentin atd.) a funkci epitelu (těsné spojení, zonula ocludens, integriny atd.) a přítomnost proliferačních markerů (Ki-67) v místě rány.
Identifikujte související epigenetické známky odpovědi, které mohou sloužit jako potenciální biomarkery populace respondérů.
Jak je popsáno výše, epigenetická modulace genomu bude hodnocena na úrovni jedné buňky v multiomickém profilování. Za účelem omezení epigenetického profilování na epigenetické modifikace, které mohou mít využití jako biomarkery, bude DNA methylační profilování prováděno pomocí DNA MethylationEPIC Beadchip, aby se identifikovaly domnělé biomarkery odpovědi na léčbu a identifikovaly se regulační mechanismy související s metylací.
Charakterizujte dopad mepolizumabu na viry definováním knihovny virů přítomných v CRSwNP a porovnáním jejich hladin před a po léčbě s mepolizumabem.
Vyšetřovatelé provedou profilování založené na sekvencích pomocí technologií hlubokého sekvenování (vysoce propustné sekvenování RNA Illumina), aby odhalili kandidátské virové patogeny pomocí existující biobanky CRSwNP před COVID v naší instituci k definování typu virů přítomných v CRSwNP. Podobně budou viry hodnoceny v populaci podstupující léčbu mepolizumabem, aby se posoudilo, zda léčba ovlivňuje virovou zátěž a specifické viry.
- Identifikujte epigenetické znaky spojené s přítomností různých virů, které mohou sloužit jako markery předchozí virové infekce.
Výzkumníci budou zkoumat specifické spojení mezi viry a epigenetickými značkami s integrativní analýzou výsledných dat pomocí epigenomických a transkriptomických metod.
Pacienti budou sledováni po dobu 12 měsíců.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada, H2X 3E4
- Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Bilaterální NP, jak je diagnostikováno endoskopií nebo historickým CT skenem
- Alespoň jedna operace NP* za posledních 10 let.
- Závažné příznaky NP v souladu s potřebou chirurgického zákroku (skóre příznaků obstrukce VAS >5, celkově, skóre příznaků VAS >7, endoskopické bilaterální skóre NP ≥4 [se skóre ≥2 v každé nosní dutině]).
- Pokračující léčba INCS (ve spreji nebo intranazálním tekutým steroidním výplachem/výplachem) po dobu ≥ 4 týdnů před screeningem
≥2 z následujících příznaků CRS po dobu alespoň 12 týdnů:
- Zablokování/obstrukce/překrvení nosu
- Výtok z nosu (přední/zadní kapání z nosu)
- Bolest/tlak v obličeji
- Snížení nebo ztráta čichu
Kritéria vyloučení:
- Pokud v důsledku lékařského rozhovoru, fyzikálního vyšetření nebo screeningového vyšetření odpovědný lékař považuje účastníka za nezpůsobilého pro studii.
- Cystická fibróza
- Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (také známá jako syndrom Churg Strauss), Youngovým, Kartagenerovým nebo dyskinetickým ciliárním syndromem
- Antrochoanální polypy
- Deviace nosní přepážky uzavírající jednu nosní dírku
- Akutní sinusitida nebo infekce horních cest dýchacích (URTI) při screeningu nebo 2 týdny před screeningem
- Probíhající rhinitis medicamentosa (rebound nebo chemicky vyvolaná rýma)
- Účastníci, kteří podstoupili jakoukoli intranazální a/nebo sinusovou operaci (například polypektomii, balónkovou dilataci nebo zavedení nosního stentu) během 6 měsíců před V1
- Účastníci, u kterých je operace NP podle názoru zkoušejícího kontraindikována
- Účastníci se známou anamnézou infekce HIV.
- Účastníci se známým, již existujícím zamořením parazity během 6 měsíců před návštěvou 1.
- Účastníci, kteří v současné době dostávají nebo dostávali během 3 měsíců (nebo 5 poločasů – podle toho, co je nejdelší) před screeningovou návštěvou, radioterapií nebo zkoumanými léky/terapiemi.
- Účastníci s anamnézou citlivosti na kteroukoli ze studovaných medikací nebo jejich složek nebo s anamnézou lékové či jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast. Účastníci citliví na aspirin jsou přijatelní.
- Účastníci s anamnézou alergické reakce na anti-IL-5 nebo jinou monoklonální protilátkovou terapii.
- Užívání systémových kortikosteroidů (včetně perorálních kortikosteroidů) během 4 týdnů před screeningem nebo plánované užívání takových léků během dvojitě zaslepeného období
- Léčba biologickou nebo imunosupresivní léčbou (jinou než Xolair) během 5 poločasů terminální fáze návštěvy 1
- Léčba omalizumabem (Xolair) během 130 dnů před návštěvou 1
- Zahájení nebo změna dávky alergenové imunoterapie během předchozích 3 měsíců.
- Těhotenství: Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět během studie. Použití antikoncepce bude vyžadováno metodou dvojité bariéry nebo zdokumentovanou účinnou chirurgickou sterilizací.
- Imunokompromitované subjekty v důsledku onemocnění nebo léků jiných než perorální kortikosteroidy.
- Ženy ve fertilním věku (WOCBP) budou zahrnuty do opatření k prevenci náhodné expozice IMP pomocí dvojité bariérové antikoncepce a těhotenského testu před injekcí.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Mepolizumab 100 mg injekce
Mepolizumab 100 mg SC jednou za 4 týdny po dobu 48 týdnů (dvanáct injekcí)
|
Pacienti budou dostávat mepolizumab 100 mg SC jednou za 4 týdny po dobu 48 týdnů (dvanáct injekcí, žádné placebo) v nemocnici.
IMP bude podáván po klinických procedurách a odběru krve.
Pacienti budou sledováni v místě studie po dobu alespoň 30 minut po injekci na známky hypersenzitivní reakce.
Místa subkutánní injekce by se měla střídat ve 4 kvadrantech břicha (vyhněte se oblasti pupku a pasu) nebo horní části paží.
Základní terapie bude zajištěna mometasonfuroátovým nosním sprejem (200 ug BID) denně po celou dobu studie.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přetrvávající klinická odpověď na mepolizumab po ukončení léčby mepoluzimabem
Časové okno: 18 měsíců
|
Procento (%) účastníků prokazujících přetrvávající klinickou odpověď na mepolizumab po ukončení léčby bude definováno jako přetrvávání zlepšení velikosti nosního polypu více než 1 šest měsíců po ukončení dvanáctiměsíčního léčebného cyklu mepoluzimabem.
|
18 měsíců
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Určete účinek mepolizumabu na transport jednotlivých imunitních a strukturálních typů buněk přítomných v epitelu u CRSwNP
Časové okno: 6 měsíců
|
K identifikaci typů buněk přítomných ve vzorcích biopsie CRSwNP budou použity jednobuněčné transkriptomické techniky.
Bude definován relativní podíl identifikovaných typů buněk a porovnán před léčbou a po 6 měsících léčby mepolizumabem.
|
6 měsíců
|
|
Vliv na funkci epitelu in vitro
Časové okno: 6 měsíců
|
Rychlost hojení ran in vitro bude měřena v kulturách primárních epiteliálních buněk (PEC) vypěstovaných od pacientů před léčbou mepolizumabem a v 6měsíčním časovém bodě léčby mepolizumabem.
|
6 měsíců
|
|
Vliv na funkci epitelu in vivo
Časové okno: 6 měsíců
|
Vliv mepolizumabu na vývoj a diferenciaci epitelu in vivo bude ověřen profilováním genové exprese.
Endoskopicky odebrané epiteliální kartáčky budou odebrány před a po léčbě mepoluzimabem.
Vzorky budou zpracovány tak, aby prošly testem exprese k posouzení aktivity genů spojených s proliferací a diferenciací epitelu v síti Hallmark Gene Set Ontology (GSEA).
|
6 měsíců
|
|
Identifikujte viry spojené s CRSwNP.
Časové okno: 6 měsíců
|
Knihovna zmrazených vzorků biopsií odebraných pacientům s CRSwNP podstupujícím ESS pro zánětlivé onemocnění bude porovnána s kontrolními subjekty podstupujícími procedury přístupu k bazi lební.
Viry budou definovány jako „významně přítomné“, pokud budou identifikovány v pěti nebo více čteních hromadného sekvenování.
Viry spojené s CRSwNP budou definovány jako ty, které dosahují významných hladin ve tkáni (definované jako více než 5 „čtení“) a nejsou významně přítomny ve zdravé tkáni.
|
6 měsíců
|
|
Prozkoumejte modulaci virů biologickou terapií.
Časové okno: 18 měsíců
|
Charakterizujte dopad mepolizumabu na viry porovnáním hladin kandidátního viru před a po léčbě s mepolizumabem.
|
18 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Martin Yvon Desrosiers, MD, Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Milavetz BI, Balakrishnan L. Viral epigenetics. Methods Mol Biol. 2015;1238:569-96. doi: 10.1007/978-1-4939-1804-1_30.
- Jiao J, Wang C, Zhang L. Epithelial physical barrier defects in chronic rhinosinusitis. Expert Rev Clin Immunol. 2019 Jun;15(6):679-688. doi: 10.1080/1744666X.2019.1601556. Epub 2019 Apr 9.
- Kim JY, Kim DK, Yu MS, Cha MJ, Yu SL, Kang J. Role of epigenetics in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Mol Med Rep. 2018 Jan;17(1):1219-1227. doi: 10.3892/mmr.2017.8001. Epub 2017 Nov 7.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2024-11343
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .