Identyfikacja predyktorów odpowiedzi na mepolizumab w CRSwNP (ISS-RESMEPO)
Identyfikacja predyktorów długotrwałej odpowiedzi na mepolizumab w CRSwNP: czy rola modyfikacji choroby jest drugorzędna w stosunku do przywróconej aktywności przeciwwirusowej lub zwiększonej regeneracji nabłonka?
Badacze proponują przeprowadzenie rzeczywistego badania w celu oceny mechanizmu działania długotrwałej odpowiedzi na mepolizumab u pacjentów z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok z polipowatością nosa (CRSwNP) oraz zidentyfikowania klinicznie użytecznych predyktorów odpowiedzi.
Mepolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko IL-5 i jest zatwierdzony do stosowania w astmie i CRSwNP. W badaniach klinicznych 12-miesięczne leczenie mepolizumabem poprawiło objawy przedmiotowe i podmiotowe CRSwNP oraz zmniejszyło potrzebę operacji. Podczas gdy kilka leków biologicznych ukierunkowanych na aspekty mechanizmu typu 2 jest obecnie wskazanych w przewlekłym zapaleniu zatok przynosowych z polipami nosa, sam mepolizumab wydaje się być zdolny do modyfikowania biologicznego zachowania choroby i wywoływania długotrwałej poprawy po zaprzestaniu leczenia. W badaniu regulacyjnym dotyczącym mepolizumabu dla CRSwNP (SYNAPSE) w podgrupie pacjentów wystąpiły dramatyczne i długotrwałe objawy, które według naszego doświadczenia trwają ponad 48 miesięcy po zaprzestaniu podawania badanego produktu leczniczego (IMP). Zostało to częściowo uchwycone w badaniu kontynuacyjnym do ścieżki rejestracji, które wykazało, że podgrupa pacjentów obserwowanych przez 24 tygodnie po zaprzestaniu terapii biologicznej (z ciągłym stosowaniem furoinianu mometazonu) wykazała trwałą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej.
Jednak mechanizm długotrwałego efektu w podgrupie pacjentów nie jest dobrze poznany i obecnie niemożliwe jest zidentyfikowanie pacjentów, którzy odniosą tę maksymalną korzyść. Mechanizm przedłużonej poprawy CRSwNP obserwowany u niektórych pacjentów z mepolizumabem pozostaje do ustalenia, ale sugeruje, że w grę wchodzą efekty wykraczające poza handel eozynofilami.
Badacze uważają, że mepolizumab ma działanie plejotropowe, w którym pośredniczy IL-5, co przyczynia się do modyfikacji choroby z efektami wykraczającymi poza aktywację eozynofili i handel nimi. Może to obejmować następujące skutki pierwotne lub wtórne:
i) Poprawa funkcji bariery nabłonkowej ii) Zmiana dynamiki komórek tucznych iii) Odwrócenie modyfikacji epigenetycznych iv) Zmiana odpowiedzi immunologicznej w celu lepszego usunięcia patogennych bakterii lub wirusów.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Uzasadnienie badania:
Badacze proponują ambitny program badawczy mający na celu zbadanie mechanizmu działania przedłużonych odpowiedzi na leczenie mepolizumabem u pacjentów z CRSwNP obserwowanym w badaniu SYNAPSE. Ponadto badacze starają się ustalić związek między chorobą wirusową a eozynofilią, opierając się na koncepcji interferencji wirusa z odpowiedzią immunologiczną zainspirowaną odkryciami z pandemii COVID-19.
Projekt badania:
W tym monocentrycznym prospektywnym badaniu kohortowym dwóch doświadczonych badaczy oceni modyfikujący przebieg choroby wpływ mepolizumabu na CRSwNP. Niniejsze badanie ma na celu zidentyfikowanie w warunkach rzeczywistych mechanizmów leżących u podstaw przedłużonej odpowiedzi na mepolizumab oraz zidentyfikowanie biomarkerów przewidujących przedłużoną odpowiedź. Trzydziestu sześciu pacjentów z CRSwNP niereagujących na leczenie zachowawcze i chirurgiczne będzie leczonych mepolizumabem przez dwanaście miesięcy w sposób niezaślepiony i nierandomizowany (badanie otwarte).
Odpowiedź zostanie oceniona za pomocą typowych parametrów klinicznych, w tym endoskopii zatokowo-nosowej. Mechanizm odpowiedzi zostanie dogłębnie zbadany przed i 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia z wykorzystaniem podejścia multiomicznego. Efekt długoterminowy zostanie oceniony wyłącznie na podstawie oceny klinicznej.
- Określenie mechanizmu działania mepolizumabu w CRSwNP za pomocą multiomiki. Badacze zbadają krytyczne mechanizmy, które przyczyniają się do wzorców transkrypcji w chorej tkance z perspektywy specyficznej dla typu komórki i zbadają, czy infekcja wirusowa przyczynia się do CRS. Jednoczesne profilowanie ekspresji genów i otwartej chromatyny z tej samej komórki zostanie wykorzystane do wychwytywania modyfikacji epigenetycznych w zidentyfikowanych klastrach komórek za pomocą RNA-seq w połączeniu z testem chromatyny dostępnej dla transpozazy (Chromium Single-Cell Multiome ATAC + Ekspresja genów, 10X Genomics) .
Potwierdzenie poprawy regeneracji i naprawy nabłonka po leczeniu mepolizumabem poprzez funkcjonalną ocenę zdolności nabłonka do regeneracji in vitro.
Korzystając z modeli gojenia ran in vitro, badacze ocenią proliferację i migrację komórek PEC z biopsji polipów nosa pacjentów przed i 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Każdy punkt czasowy zostanie oceniony w trzech powtórzeniach na Petriego (3 dołki/pacjenta) wraz z kulturami na szkiełkach komorowych Lab-Tek do testów immunofluorescencyjnych. Funkcjonalna ocena zdolności naprawy tkanek będzie oceniana na podstawie szybkości naprawy po znormalizowanym urazie. Immunofluorescencja oceni markery nabłonka (tubulina, kadheryna, wimentyna itp.) i funkcji nabłonka (połączenie ścisłe, zonula occludens, integryny itp.) oraz obecność markerów proliferacji (Ki-67) w miejscu rany.
Zidentyfikuj powiązane epigenetyczne oznaki odpowiedzi, które mogą służyć jako potencjalne biomarkery populacji osób reagujących.
Jak opisano powyżej, modulacja epigenetyczna genomu zostanie oceniona na poziomie pojedynczej komórki w profilowaniu multiomicznym. Aby ograniczyć profilowanie epigenetyczne do modyfikacji epigenetycznych, które mogą mieć zastosowanie jako biomarkery, DNA MethylationEPIC Beadchip przeprowadzi profilowanie metylacji DNA w celu zidentyfikowania domniemanych biomarkerów odpowiedzi na leczenie i zidentyfikowania mechanizmów regulacyjnych związanych z metylacją.
Scharakteryzuj wpływ mepolizumabu na wirusy, definiując bibliotekę wirusów obecnych w CRSwNP i porównując ich poziomy przed i po leczeniu mepolizumabem.
Badacze przeprowadzą profilowanie oparte na sekwencjonowaniu przy użyciu technologii głębokiego sekwencjonowania (wysokoprzepustowe sekwencjonowanie RNA Illumina), aby ujawnić kandydujące patogeny wirusowe, korzystając z istniejącego biobanku tkanki CRSwNP sprzed COVID w naszej instytucji, aby określić typ wirusów obecnych w CRSwNP. Podobnie wirusy zostaną ocenione w populacji poddawanej leczeniu mepolizumabem, aby ocenić, czy leczenie wpływa na obciążenie wirusowe i określone wirusy.
- Zidentyfikuj znaki epigenetyczne związane z obecnością różnych wirusów, które mogą służyć jako markery wcześniejszej infekcji wirusowej.
Badacze zbadają konkretny związek między wirusami a znakami epigenetycznymi, przeprowadzając integracyjną analizę uzyskanych danych przy użyciu metod epigenomicznych i transkryptomicznych.
Pacjenci będą monitorowani przez 12 miesięcy.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 4
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada, H2X 3E4
- Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Obustronna NP, zdiagnozowana za pomocą endoskopii lub historycznego tomografii komputerowej
- Co najmniej jedna operacja NP* w ciągu ostatnich 10 lat.
- Ciężkie objawy NP wskazujące na konieczność operacji (niedrożność w skali objawów VAS >5, ogólna ocena objawów w skali VAS >7, endoskopowa obustronna ocena NP ≥4 [z wynikiem ≥2 w każdej jamie nosowej]).
- Trwające leczenie INCS (w aerozolu lub płynnym sterydzie donosowym do przemywania/irygacji) przez ≥4 tygodnie przed badaniem przesiewowym
≥2 z następujących objawów CRS przez co najmniej 12 tygodni:
- Niedrożność/niedrożność/przekrwienie błony śluzowej nosa
- Wydzielina z nosa (kapka z nosa przednia/tylna)
- Ból/ucisk twarzy
- Zmniejszenie lub utrata węchu
Kryteria wyłączenia:
- Jeżeli w wyniku wywiadu lekarskiego, badania przedmiotowego lub badania przesiewowego lekarz odpowiedzialny uzna, że uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu.
- Mukowiscydoza
- Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (znana również jako zespół Churga-Straussa), zespół Younga, zespół Kartagenera lub zespół dyskinetycznych rzęsek
- Polipy antrochoanalne
- Skrzywienie przegrody nosowej zatykające jedno nozdrze
- Ostre zapalenie zatok lub infekcja górnych dróg oddechowych (ZUM) podczas badania przesiewowego lub 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym
- Trwający nieżyt nosa medicamentosa (nieżyt nosa z odbicia lub wywołany chemikaliami)
- Uczestnicy, którzy przeszli jakąkolwiek operację wewnątrznosową i/lub zatok (na przykład polipektomię, poszerzenie balonem lub założenie stentu do nosa) w ciągu 6 miesięcy przed V1
- Uczestnicy, u których operacja NP jest przeciwwskazana w opinii Badacza
- Uczestnicy ze znaną historią medyczną zakażenia wirusem HIV.
- Uczestnicy ze znaną, istniejącą wcześniej inwazją pasożytniczą w ciągu 6 miesięcy przed Wizytą 1.
- Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują lub otrzymali w ciągu 3 miesięcy (lub 5 okresów półtrwania – w zależności od tego, który jest najdłuższy) przed wizytą przesiewową, radioterapią lub eksperymentalnymi lekami/terapiami.
- Uczestnicy z historią nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historią alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub GSK Medical Monitor jest przeciwwskazaniem do ich udziału. Uczestnicy wrażliwi na aspirynę są do przyjęcia.
- Uczestnicy z historią reakcji alergicznej na anty-IL-5 lub inną terapię przeciwciałami monoklonalnymi.
- Stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych (w tym kortykosteroidów doustnych) w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowane stosowanie takich leków w okresie podwójnie ślepej próby
- Leczenie z zastosowaniem leczenia biologicznego lub immunosupresyjnego (innego niż Xolair) w ciągu 5 końcowych okresów półtrwania od wizyty 1
- Leczenie omalizumabem (Xolair) w ciągu 130 dni przed Wizytą 1
- Rozpoczęcie lub zmiana dawki immunoterapii alergenowej w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
- Ciąża: kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę podczas badania. Konieczne będzie stosowanie antykoncepcji z metodą podwójnej bariery lub udokumentowana skuteczna sterylizacja chirurgiczna.
- Pacjenci z obniżoną odpornością z powodu choroby lub leków innych niż doustne kortykosteroidy.
- Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) zostaną objęte środkami zapobiegającymi przypadkowej ekspozycji na IMP poprzez stosowanie antykoncepcji z podwójną barierą i wykonanie testu ciążowego przed wstrzyknięciem.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Mepolizumab 100mg zastrzyk
Mepolizumab 100 mg s.c. raz na 4 tygodnie przez 48 tygodni (dwanaście wstrzyknięć)
|
Pacjenci będą otrzymywać Mepolizumab 100 mg s.c. raz na 4 tygodnie przez 48 tygodni (dwanaście wstrzyknięć, bez placebo) w szpitalu.
IMP zostanie podany po zabiegach klinicznych i pobraniu krwi.
Pacjenci będą monitorowani w miejscu badania przez co najmniej 30 minut po wstrzyknięciu pod kątem objawów reakcji nadwrażliwości.
Miejsca wstrzyknięć podskórnych należy zmieniać w 4 ćwiartkach brzucha (omijając okolice pępka i talii) lub w ramionach.
Terapia podstawowa będzie zapewniona za pomocą furoinianu mometazonu w aerozolu do nosa (200 µg BID) codziennie przez cały czas trwania badania.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Trwała odpowiedź kliniczna na mepolizumab po zaprzestaniu leczenia mepoluzimabem
Ramy czasowe: 18 miesięcy
|
Odsetek (%) uczestników wykazujących utrzymującą się odpowiedź kliniczną na mepolizumab po zaprzestaniu leczenia zostanie zdefiniowany jako utrzymywanie się poprawy wielkości polipów nosa większej niż 1 sześć miesięcy po zakończeniu dwunastomiesięcznego cyklu leczenia mepoluzimabem.
|
18 miesięcy
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Określenie wpływu mepolizumabu na przemieszczanie się poszczególnych typów komórek odpornościowych i strukturalnych obecnych w nabłonku w CRSwNP
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
Techniki transkryptomiczne pojedynczych komórek zostaną wykorzystane do identyfikacji typów komórek obecnych w próbkach biopsyjnych CRSwNP.
Względny odsetek zidentyfikowanych typów komórek zostanie określony i porównany przed leczeniem i po 6 miesiącach leczenia mepolizumabem.
|
6 miesięcy
|
|
Wpływ na funkcje nabłonka in vitro
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
Szybkość gojenia się ran in vitro będzie mierzona w hodowlach pierwotnych komórek nabłonkowych (PEC) pobranych od pacjentów, przed iw 6-miesięcznym punkcie czasowym leczenia mepolizumabem.
|
6 miesięcy
|
|
Wpływ na funkcję nabłonka in vivo
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
Wpływ mepolizumabu na rozwój i różnicowanie nabłonka in vivo zostanie zweryfikowany poprzez profilowanie ekspresji genów.
Wymazy z nabłonka pobrane endoskopowo zostaną pobrane przed i po leczeniu mepoluzimabem.
Próbki zostaną przetworzone w celu poddania kontroli ekspresji w celu oceny aktywności genów związanych z proliferacją i różnicowaniem nabłonka w sieci Gene Set Ontology (GSEA) Hallmark.
|
6 miesięcy
|
|
Zidentyfikuj wirusy związane z CRSwNP.
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
Biblioteka zamrożonych próbek biopsji pobranych od pacjentów z CRSwNP poddawanych ESS z powodu choroby zapalnej zostanie porównana z osobami z grupy kontrolnej poddawanymi zabiegom dostępu do podstawy czaszki.
Wirusy zostaną zdefiniowane jako „znacząco obecne”, jeśli zostaną zidentyfikowane w pięciu kolejnych odczytach sekwencjonowania masowego.
Wirusy związane z CRSwNP będą definiowane jako te, które osiągają znaczący poziom w tkance (zdefiniowany jako większy niż 5 „odczytów”) i nie są znacząco obecne w zdrowej tkance.
|
6 miesięcy
|
|
Zbadaj modulację wirusów za pomocą terapii biologicznej.
Ramy czasowe: 18 miesięcy
|
Scharakteryzuj wpływ mepolizumabu na wirusy, porównując potencjalne poziomy wirusa przed i po leczeniu mepolizumabem.
|
18 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Martin Yvon Desrosiers, MD, Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Milavetz BI, Balakrishnan L. Viral epigenetics. Methods Mol Biol. 2015;1238:569-96. doi: 10.1007/978-1-4939-1804-1_30.
- Jiao J, Wang C, Zhang L. Epithelial physical barrier defects in chronic rhinosinusitis. Expert Rev Clin Immunol. 2019 Jun;15(6):679-688. doi: 10.1080/1744666X.2019.1601556. Epub 2019 Apr 9.
- Kim JY, Kim DK, Yu MS, Cha MJ, Yu SL, Kang J. Role of epigenetics in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Mol Med Rep. 2018 Jan;17(1):1219-1227. doi: 10.3892/mmr.2017.8001. Epub 2017 Nov 7.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2024-11343
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .