Identification des prédicteurs de la réponse au mépolizumab dans le CRSwNP (ISS-RESMEPO)
Identification des prédicteurs de la réponse durable au mépolizumab dans la CRSwNP : le rôle modificateur de la maladie est-il secondaire à la restauration de l'activité antivirale ou à l'amélioration de la régénération épithéliale ?
Les chercheurs proposent une étude en situation réelle pour évaluer le mécanisme d'action de la réponse durable au mépolizumab chez les patients atteints de rhinosinusite chronique avec polypose nasale (CRSwNP) et identifier les prédicteurs de réponse cliniquement utiles.
Le mépolizumab est un anticorps monoclonal ciblant l'IL-5 et est approuvé pour une utilisation dans l'asthme et le CRSwNP. Dans les études cliniques, 12 mois de traitement par le mépolizumab ont amélioré les signes et les symptômes de CRSwNP et réduit le besoin de chirurgie. Alors que plusieurs médicaments biologiques ciblant des facettes du mécanisme de type 2 sont actuellement indiqués dans la rhinosinusite chronique à polypes nasaux, le mépolizumab seul apparaît capable de modifier le comportement biologique de la maladie et d'apporter des améliorations durables après l'arrêt du traitement. Dans l'essai réglementaire sur le mépolizumab pour la CRSwNP (SYNAPSE), un sous-ensemble de patients a connu une expérience dramatique et de longue durée, soit plus de 48 mois après l'arrêt de l'administration du médicament expérimental (IMP) dans notre expérience. Cela a été partiellement capturé dans une étude de suivi de la piste d'enregistrement, qui a montré qu'un sous-ensemble de patients suivis pendant 24 semaines après l'arrêt du traitement biologique (avec utilisation continue du furoate de mométasone) a démontré des améliorations persistantes par rapport à la ligne de base.
Cependant, le mécanisme de l'effet durable dans un sous-ensemble de patients n'est pas bien compris et il est actuellement impossible d'identifier les patients qui en tireront ce bénéfice maximal. Le mécanisme des améliorations prolongées du CRSwNP observé chez certains patients avec le mépolizumab reste à établir, mais suggère que des effets au-delà du trafic des éosinophiles sont impliqués.
Les chercheurs pensent que le mépolizumab a des effets pléiotropiques médiés par l'IL-5 qui contribuent à la modification de la maladie avec des effets allant au-delà de l'activation et du trafic des éosinophiles. Cela peut inclure les effets primaires ou secondaires suivants :
i) Améliorer la fonction de barrière épithéliale ii) Modifier la dynamique des mastocytes iii) Inverser les modifications épigénétiques iv) Modifier la réponse immunitaire pour mieux éliminer les bactéries ou virus pathogènes.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Justification de l'étude :
Les chercheurs proposent un programme de recherche ambitieux pour étudier le mécanisme d'action sous-jacent des réponses prolongées au traitement par le mépolizumab chez les patients atteints de CRSwNP observés dans l'essai SYNAPSE. De plus, les chercheurs cherchent à établir le lien entre la maladie virale et l'éosinophilie, sur la base d'un concept d'interférence virale avec la réponse immunologique inspiré des découvertes de la pandémie de COVID-19.
Étudier le design:
Dans cette étude de cohorte prospective monocentrique, deux chercheurs chevronnés évalueront les effets modificateurs de la maladie du mépolizumab sur la CRSwNP. Cette étude vise à identifier dans un contexte « réel » les mécanismes qui sous-tendent la réponse prolongée au mépolizumab et à identifier des biomarqueurs prédictifs d'une réponse prolongée. Trente-six patients atteints de CRSwNP ne répondant pas au traitement médical et chirurgical seront traités avec douze mois de mépolizumab de manière ouverte et non randomisée (en ouvert).
La réponse sera évaluée avec les paramètres cliniques habituels, y compris l'endoscopie sino-nasale. Le mécanisme de réponse sera exploré en profondeur avant et 6 mois après le début du traitement avec une approche multiomique. L'effet à long terme sera évalué uniquement par une évaluation clinique.
- Déterminer le mécanisme d'action du mépolizumab dans le CRSwNP avec multiomics. Les chercheurs exploreront les mécanismes critiques qui contribuent aux modèles de transcription dans les tissus malades dans une perspective spécifique au type de cellule et exploreront si l'infection virale contribue au SRC. Le profilage simultané de l'expression génique et de la chromatine ouverte de la même cellule sera utilisé pour capturer les modifications épigénétiques dans les amas cellulaires identifiés par ARN-seq combiné à un test de chromatine accessible à la transposase (Chromium Single-Cell Multiome ATAC + Gene expression, 10X Genomics) .
Confirmer l'amélioration de la régénération et de la réparation épithéliales après le traitement au mépolizumab via une évaluation fonctionnelle in vitro de la capacité épithéliale de régénération.
À l'aide de modèles de cicatrisation in vitro, les chercheurs évalueront la prolifération et la migration cellulaire des PEC à partir de la biopsie du polype nasal des patients avant et 6 mois après le début du traitement. Chaque point temporel sera évalué en triple exemplaire sur Petri (3 puits/patient) ainsi que des cultures sur des lames de chambre Lab-Tek pour les tests d'immunofluorescence. L'évaluation fonctionnelle de la capacité de réparation des tissus sera évaluée par la vitesse de réparation après une blessure standardisée. L'immunofluorescence évaluera les marqueurs de l'épithélium (tubuline, cadhérine, vimentine etc.) et de la fonction épithéliale (jonction serrée, zonula occludens, intégrines etc.) et par la présence de marqueurs de prolifération (Ki-67) au site de la plaie.
Identifier les marques épigénétiques de réponse associées qui peuvent servir de biomarqueurs potentiels de la population de répondeurs.
Comme décrit ci-dessus, la modulation épigénétique du génome sera évaluée au niveau de la cellule unique dans le profilage multiomique. Afin de restreindre le profilage épigénétique aux modifications épigénétiques pouvant avoir une utilisation en tant que biomarqueurs, le profilage de la méthylation de l'ADN sera effectué par DNA MethylationEPIC Beadchip pour identifier les biomarqueurs putatifs de réponse au traitement et identifier les mécanismes de régulation liés à la méthylation.
Caractériser l'impact du mépolizumab sur les virus en définissant une bibliothèque de virus présents dans le CRSwNP et en comparant leurs niveaux avant et après traitement avec le mépolizumab.
Les chercheurs effectueront un profilage basé sur le séquençage à l'aide de technologies de séquençage en profondeur (séquençage d'ARN à haut débit Illumina) pour révéler des agents pathogènes viraux candidats en utilisant une biobanque pré-COVID existante de tissus CRSwNP dans notre institution pour définir le type de virus présents dans CRSwNP. De même, les virus seront évalués dans la population sous traitement par mépolizumab afin d'évaluer si le traitement influence la charge virale et des virus spécifiques.
- Identifier les marques épigénétiques associées à la présence de différents virus qui peuvent servir de marqueurs d'une infection virale antérieure.
Les chercheurs étudieront l'association spécifique entre les virus et les marques épigénétiques avec l'analyse intégrative des données résultantes en utilisant des méthodes d'épigénomique et de transcriptomique.
Il y aura un suivi des patients sur 12 mois.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canada, H2X 3E4
- Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- NP bilatérale, diagnostiquée par endoscopie ou tomodensitométrie historique
- Au moins une chirurgie NP* au cours des 10 dernières années.
- Symptômes NP sévères compatibles avec la nécessité d'une intervention chirurgicale (score des symptômes EVA d'obstruction> 5, score global des symptômes EVA> 7, score NP bilatéral endoscopique ≥ 4 [avec un score ≥ 2 dans chaque cavité nasale]).
- Traitement en cours avec INCS (par pulvérisation ou lavage intranasal de stéroïdes liquides / douches vaginales) pendant ≥ 4 semaines avant le dépistage
≥2 des symptômes de SRC suivants pendant au moins 12 semaines :
- Obstruction nasale/obstruction/congestion
- Ecoulement nasal (écoulement nasal antérieur/postérieur)
- Douleur/pression faciale
- Diminution ou perte de l'odorat
Critère d'exclusion:
- Si, à la suite d'un entretien médical, d'un examen physique ou d'une enquête de dépistage, le médecin responsable considère le participant inapte à l'étude.
- Fibrose kystique
- Granulomatose à éosinophiles avec polyangéite (également connue sous le nom de syndrome de Churg Strauss), syndromes ciliaires de Young, de Kartagener ou dyskinétiques
- Polypes antrochoanaux
- Déviation septale nasale obstruant une narine
- Sinusite aiguë ou infection des voies respiratoires supérieures (URTI) lors du dépistage ou 2 semaines avant le dépistage
- rhinite médicamenteuse en cours (rhinite rebond ou induite par des produits chimiques)
- Participants ayant subi une chirurgie intranasale et/ou des sinus (par exemple polypectomie, dilatation par ballonnet ou insertion d'un stent nasal) dans les 6 mois précédant la V1
- Participants chez qui la chirurgie NP est contre-indiquée de l'avis de l'investigateur
- Participants ayant des antécédents médicaux connus d'infection par le VIH.
- Participants avec une infestation parasitaire préexistante connue dans les 6 mois précédant la visite 1.
- Participants qui reçoivent actuellement ou ont reçu dans les 3 mois (ou 5 demi-vies - quelle que soit la plus longue) avant la visite de dépistage, la radiothérapie ou les médicaments/thérapies expérimentaux.
- Participants ayant des antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou des antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indiquent leur participation. Les participants sensibles à l'aspirine sont acceptables.
- Participants ayant des antécédents de réaction allergique à l'anti-IL-5 ou à un autre traitement par anticorps monoclonal.
- Utilisation de corticostéroïdes systémiques (y compris les corticostéroïdes oraux) dans les 4 semaines précédant le dépistage ou utilisation planifiée de ces médicaments pendant la période en double aveugle
- Traitements avec traitement biologique ou immunosuppresseur (autre que Xolair) traitement dans les 5 demi-vies terminales de la visite 1
- Traitement par omalizumab (Xolair) dans les 130 jours précédant la visite 1
- Début ou changement de dose d'immunothérapie allergénique dans les 3 mois précédents.
- Grossesse : femmes enceintes ou qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude. L'utilisation de contraceptifs sera nécessaire avec une méthode à double barrière ou une stérilisation chirurgicale efficace documentée.
- Sujets immunodéprimés par une maladie ou des médicaments autres que les corticostéroïdes oraux.
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) seront incluses dans les mesures visant à prévenir l'exposition accidentelle à l'IMP en utilisant une contraception à double barrière et un test de grossesse avant l'injection.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Injection de mépolizumab 100 mg
Mépolizumab 100 mg SC une fois toutes les 4 semaines pendant 48 semaines (douze injections)
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Les patients recevront Mepolizumab 100 mg SC une fois toutes les 4 semaines pendant 48 semaines (douze injections, pas de placebo) à l'hôpital.
L'IMP sera administré conformément aux procédures de la clinique et à la collecte de sang.
Les patients seront surveillés sur le site de l'étude pendant au moins 30 minutes après les injections pour détecter des signes de réaction d'hypersensibilité.
Les sites d'injection sous-cutanée doivent être alternés entre les 4 quadrants de l'abdomen (en évitant les zones du nombril et de la taille) ou les bras.
Le traitement de fond sera assuré avec un spray nasal de furoate de mométasone (200 µg BID) tous les jours tout au long de l'étude.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse clinique persistante au mépolizumab après arrêt du traitement par mépoluzimab
Délai: 18 mois
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Le pourcentage (%) de participants démontrant une réponse clinique persistante au mépolizumab après l'arrêt du traitement sera défini comme la persistance de l'amélioration de la taille des polypes nasaux supérieure à 1 six mois après l'arrêt d'un traitement de douze mois au mépoluzimab.
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18 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer l'effet du mépolizumab sur le trafic des types de cellules immunitaires et structurelles individuelles présentes dans l'épithélium dans le CRSwNP
Délai: 6 mois
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Des techniques de transcriptomique unicellulaire seront utilisées pour identifier les types de cellules présentes dans les échantillons de biopsie CRSwNP.
La proportion relative des types cellulaires identifiés sera définie et comparée avant le traitement et après 6 mois de traitement par le mépolizumab.
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6 mois
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Effet sur la fonction épithéliale in vitro
Délai: 6 mois
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La vitesse de réparation des plaies in vitro sera mesurée dans des cultures de cellules épithéliales primaires (PEC) provenant des patients, avant et à 6 mois de traitement par le mépolizumab.
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6 mois
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Effet sur la fonction épithéliale in vivo
Délai: 6 mois
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L'impact du mépolizumab sur le développement et la différenciation épithéliale in vivo sera vérifié par le profilage de l'expression génique.
Les brossages épithéliaux collectés par endoscopie seront collectés avant et après le traitement au mépoluzimab.
Les échantillons seront traités pour subir une épreuve d'expression afin d'évaluer l'activité des gènes associés à la prolifération et à la différenciation épithéliales dans le réseau Hallmark de Gene Set Ontology (GSEA).
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6 mois
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Identifier les virus associés au CRSwNP.
Délai: 6 mois
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Une bibliothèque de biopsies d'échantillons congelés prélevés sur des patients CRSwNP subissant une ESS pour une maladie inflammatoire sera comparée à des sujets témoins subissant des procédures d'accès à la base du crâne.
Les virus seront définis comme «présents de manière significative» s'ils sont identifiés dans cinq lectures de plus de séquençage en masse.
Les virus associés au CRSwNP seront définis comme ceux atteignant des niveaux significatifs dans les tissus (définis comme supérieurs à 5 « lectures ») et non présents de manière significative dans les tissus sains.
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6 mois
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Explorer la modulation des virus par la thérapie biologique.
Délai: 18 mois
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Caractériser l'impact du mépolizumab sur les virus en comparant les niveaux de virus candidats avant et après le traitement avec le mépolizumab.
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18 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Martin Yvon Desrosiers, MD, Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Milavetz BI, Balakrishnan L. Viral epigenetics. Methods Mol Biol. 2015;1238:569-96. doi: 10.1007/978-1-4939-1804-1_30.
- Jiao J, Wang C, Zhang L. Epithelial physical barrier defects in chronic rhinosinusitis. Expert Rev Clin Immunol. 2019 Jun;15(6):679-688. doi: 10.1080/1744666X.2019.1601556. Epub 2019 Apr 9.
- Kim JY, Kim DK, Yu MS, Cha MJ, Yu SL, Kang J. Role of epigenetics in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Mol Med Rep. 2018 Jan;17(1):1219-1227. doi: 10.3892/mmr.2017.8001. Epub 2017 Nov 7.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2024-11343
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