인간 대뇌 혈류 및 세로토닌

목적 인간의 뇌혈관 기능에 대한 급성 선택적 세로토닌 재흡수 억제(SSRI)의 영향을 확인하기 위해

가설 우리는 SSRI가 CO2 반응성(대뇌 혈관 기능의 척도)에 영향을 미치지 않을 것이라는 가설을 세웁니다. 신경혈관 결합(맥관 구조의 국소 대뇌 대사 조절 척도)을 감소시키고 CO2에 대한 환기 반응(뇌간 화학 감수성의 척도)을 증가시킬 것입니다.

정당화:

동물 모델에서 신경전달물질 세로토닌(5-하이드록시트립타민; 5-HT)이 환기를 제어하는 ​​뇌간 영역의 신경 신호 전달에 필수적인 구성 요소이며 이러한 5-HT 뉴런이 뇌간에서 혈관과 성상세포(혈류를 제어하는 ​​뇌 세포)에 직접 신경을 분포시킨다는 충분한 증거가 있습니다. 뇌간 영역, 특히 5-HT 뉴런을 포함하는 솔기 핵의 영역은 대뇌 미세혈관 조절에 적극적으로 관여하는 것으로 관련되어 있습니다. 광범위한 전임상 증거는 5-HT가 뉴런 5-HT 방출로 인해 솔기 핵을 둘러싼 혈관층의 신경성 제어에 직접적으로 기여한다는 것을 시사합니다. 또한, 5-HT의 증가는 CBF와 대뇌 대사의 연결 해제로 이어질 수 있습니다.

증가된 5-HT 방출 또는 가용성(예: 재흡수 억제를 통해)은 CBF와 대뇌 대사 사이의 관계를 감소시켜 잠재적으로 뇌의 요구에 반응하는 대뇌 혈관계의 손상을 나타냅니다.

인간의 경우, 경구용 부스피론(부분 5-HT 작용제)은 후대상회 영역에서 CBF를 감소시키는 반면 m-CPP(혼합 5-HT 작용제/길항제)는 여러 영역에서 포도당의 대뇌 대사 이용(CMRglu)을 증가시킵니다. 전전두엽 피질에서 CMRglu가 4~5% 증가하고 후두측두엽 영역에서 3%의 상대적 감소가 경구 펜플루라민(5-HT 유사체; 세포외 세로토닌 수치 증가) 동안 발생합니다. 양측 전두엽 피질의 CBF는 증가하지만 양측 측두엽 피질 내에서는 감소하고 왼쪽 시상도 정맥 펜플루라민에 대한 반응으로 발생합니다. 경구 펜플루라민은 왼쪽 전두엽 영역에서 CMRglu를 증가시키지만 CMRglu는 오른쪽 반구 영역에서 감소시킵니다. 일반적으로 처방되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)인 파록세틴은 특히 뇌간에서 안정시 대뇌 관류를 감소시킵니다. 마지막으로, CMRglu는 경구용 플루옥세틴에 이어 편도체, 해마 및 선조체의 일부에서 감소하고 우상 두정엽에서 증가합니다. 요약하면, 5-HT 섭동으로 CBF와 CMRO2 둘 다의 수정이 확실히 있지만, 대뇌 혈관 조절 자체가 영향을 받는지는 불분명합니다.

일부 선택적 5-HT2A 수용체 길항제 특성이 있는 아드레날린 수용체 억제 특성으로 고혈압을 치료하는 데 사용되는 약물인 케탄세린의 정맥 내 주입은 기저 CBF 또는 동맥 이산화탄소 분압(PaCO2) 또는 혈압의 변화에 ​​대한 대뇌 방어에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었지만 전뇌 대뇌 O2 대사를 감소시킵니다. 그러나 케탄세린은 또한 설명되지 않는 경우 CBF 반응의 분석을 혼란스럽게 하는 저혈압(낮은 평균 동맥압)을 유발합니다. 세로토닌 그 자체가 약간의 혈관 수축 효과를 갖지만 진정한 SSRI는 사람의 혈압에 거의 영향을 미치지 않으므로 이러한 효과를 순전히 5-HT 관련 효과로 지정하기는 어렵습니다.

세로토닌은 혈소판에 결합된 순환계로 운반되며, 이 혈소판 결합 5-HT의 방출은 맥관 구조로부터 증가된 면역 반응(인터루킨-6의 방출)과 관련이 있습니다. 이와 같이 SSRI가 혈소판 결합 및 자유 혈장 5-HT, 부신 코르티솔 분비 및 뇌 전반의 면역학적 반응에 미치는 영향을 평가한 선례가 있습니다. 이것은 평생 심혈관 건강에 기여하는 요인에 대한 SSRI의 급성 영향과 관련이 있습니다.

캐나다인 4명 중 거의 1명은 살면서 우울증을 겪게 됩니다. 세로토닌과 우울증의 연관성에 대해 최근 의견이 분분하지만 SSRI의 유병률은 부인할 수 없습니다. 우울증 진단을 받은 북미 성인의 61.6%가 SSRI를 사용합니다. 2015년에서 2018년 사이에 18세 이상 북미인의 ~13%가 항우울제를 복용하는 것으로 보고되었습니다. 매우 선택적인 5-HT 재흡수 억제제인 ​​Citalopram은 70개국 이상에서 3천만 명 이상의 환자에게 처방되었습니다. SSRI의 유행과 5-HT 관련 신경혈관 조절장애가 대뇌 혈관 기능(및 뇌간에서 5-HT 신호 전달의 중요성을 고려할 때 환기 조절 및 혈압 조절)에 미칠 수 있는 잠재적 영향을 감안할 때 대뇌 효과를 조사한 연구가 거의 없다는 것은 놀라운 일입니다. CBF의 동적 조절에서 세로토닌의 활동을 평가하는 인간의 연구는 거의 없습니다. CBF가 조절되는 5가지 주요 동인[즉, O2, CO2, 평균 동맥 혈압, 대뇌 대사 및 자율 조절]에 대한 대뇌 반응은 대뇌 맥관 구조의 기능적 반응성을 나타냅니다. 이러한 결과의 측정은 여러 혈관 메커니즘에 대한 통찰력을 제공할 수 있으며 연구 및 임상 환경에서 널리 사용됩니다.

여러 연구에서 5-HT 섭동 동안 기저 정상 상태 CBF 및 CMRO2를 평가했지만, SSRI 투여가 대뇌 혈관 기능에 미치는 영향을 조사한 연구는 없었습니다. 충분한 시간적 해상도로 CBF 측정 기술을 사용하지 않았기 때문입니다.

연구 계획:

이 연구는 UBC 오카나간 캠퍼스의 심장, 폐 및 혈관 건강 센터에서 수행됩니다. 참가자는 3회에 걸쳐 실험실을 방문하게 되며, 그 중 첫 번째는 ~30분 동안 지속되어야 하고 나머지는 각각 ~7시간을 넘지 않아야 합니다. 총 ~14.5시간.

첫 번째 방문은 친숙한 방문으로 구성되어 참가자에게 연구에 관한 모든 정보를 제공하고 정보에 입각한 동의를 제공한 다음 이중 초음파를 사용하여 ICA와 두 VA를 모두 스캔하여 신뢰할 수 있는 이미지의 개통성을 평가합니다. 익숙해진 후 참가자는 위약 방문과 SSRI 방문을 포함하는 실험 방문을 하기 위해 두 차례에 걸쳐 실험실을 방문합니다. 방문 사이에 SSRI를 완전히 제거할 수 있도록 남성의 경우 1주 간격, 여성의 경우 1개월 간격(월경 주기 고려)으로 두 번의 실험 방문 일정을 잡을 것입니다.

모든 참가자는 무작위로 균형 잡힌 순서로 모든 실험 세션을 거치게 됩니다. 참가자는 전체 실험 연구가 완료될 때까지 어떤 세션 동안 어떤 약을 받았는지 알 수 없습니다. 정보에 입각한 서면 동의 및 건강 설문지(이 신청서와 함께 제출됨)를 완료하면 참가자는 측정 및 장비에 익숙해질 것입니다.

통계 분석 방문 사이의 사전 테스트 응답과 사후 테스트 응답의 차이는 선형 혼합 모달 분석을 사용하여 조사됩니다. 기준선 응답의 일별 변동성은 쌍을 이룬 양측 T-테스트를 ​​사용하여 검사합니다. 피험자 내 일 간의 반복성은 피어슨(r) 및 클래스 내 상관 계수(ICC2,1: ​​양방향 무작위 효과, 절대 동의, 단일 평가자/측정을 사용하여 결정됩니다. 피험자 내 변동 계수는 일 간 평가를 위해 계산됩니다.

표본 크기의 정당성 선험적 검정력 계산의 기초가 되는 이전 연구는 없습니다. 이와 같이, 우리는 다른 약리학적 개입 전후에 동일한 결과를 평가하는 실험실의 이전 연구를 기반으로 n=~15의 샘플 크기로 기준선에서 대뇌 변수의 변화를 볼 수 있는 충분한 권한이 있을 것으로 추정합니다.