Мозговой кровоток человека и серотонин

ЦЕЛЬ. Определить влияние острого селективного ингибирования обратного захвата серотонина (СИОЗС) на цереброваскулярную функцию человека.

ГИПОТЕЗА Мы предполагаем, что СИОЗС не будет влиять на реактивность СО2 (показатель функции сосудов головного мозга); уменьшит нервно-сосудистую связь (показатель региональной регуляции церебрального метаболизма сосудистой сети) и усилит вентиляционную реакцию на CO2 (показатель химиочувствительности ствола мозга).

Обоснование:

На животных моделях имеется достаточно доказательств того, что нейротрансмиттер серотонин (5-гидрокситриптамин; 5-HT) является неотъемлемым компонентом нейронной передачи сигналов в областях ствола мозга, контролирующих вентиляцию, и что такие 5-HT нейроны непосредственно иннервируют кровеносные сосуды и астроциты (клетки головного мозга, контролирующие кровоток) в стволе мозга. Области ствола мозга, в частности, ядра шва, содержащие 5-HT нейроны, активно участвуют в регуляции церебральных микрососудов. Обширные доклинические данные свидетельствуют о том, что 5-НТ вносит непосредственный вклад в нейрогенный контроль сосудистых русел, окружающих ядра шва, благодаря высвобождению 5-НТ в нейронах. Кроме того, повышение уровня 5-НТ может привести к разъединению CBF и церебрального метаболизма.

Повышенное высвобождение или доступность 5-HT (например, за счет ингибирования обратного захвата) приводит к уменьшению взаимосвязи между CBF и церебральным метаболизмом, потенциально указывая на нарушение в церебральной сосудистой системе ответа на потребности головного мозга.

У людей пероральный буспирон (частичный агонист 5-HT) снижает CBF в областях задней поясной извилины, в то время как m-CPP (смешанный агонист/антагонист 5-HT) увеличивает церебральное метаболическое использование глюкозы (CMRglu) в нескольких областях. Повышение CMRglu на 4-5% в префронтальной коре и относительное снижение на 3% в затылочно-височных областях происходит при пероральном приеме фенфлурамина (аналог 5-HT; повышает уровень внеклеточного серотонина). Увеличение CBF в двусторонней лобной коре, но снижение в двусторонней височной коре и левом таламусе также происходит в ответ на внутривенное введение фенфлурамина. Пероральный прием фенфлурамина повышает уровень CMRglu в левых префронтальных областях, но снижает уровень CMRglu в областях правого полушария. Пароксетин — обычно назначаемый селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) — снижает церебральную перфузию в покое, особенно в стволе мозга. Наконец, CMRglu снижается в частях миндалевидного тела, гиппокампа и полосатого тела и увеличивается в правой верхней теменной доле после перорального приема флуоксетина. Таким образом, изменения CBF и CMRO2 с 5-HT определенно вызывают изменения, однако неясно, влияет ли это на регуляцию церебральных сосудов как таковую.

Сообщается, что внутривенное вливание кетансерина — препарата, используемого для лечения гипертензии благодаря его свойствам ингибировать адренергические рецепторы, который также обладает некоторыми свойствами селективного антагониста рецепторов 5-HT2A — мало влияет на базальный мозговой кровоток или защиту головного мозга от изменений парциального давления углекислого газа в артериальной крови (PaCO2) или кровяного давления, но снижает метаболизм O2 в головном мозге. Однако кетансерин также вызывает гипотензию (снижение среднего артериального давления), что затрудняет анализ реакции CBF, если его не учитывать. Хотя серотонин сам по себе обладает некоторыми сосудосуживающими эффектами, настоящие СИОЗС практически не влияют на артериальное давление у людей, поэтому трудно отнести эти эффекты исключительно к эффектам, связанным с 5-НТ.

Серотонин транспортируется в кровоток в связанном с тромбоцитами состоянии, и высвобождение этого связанного с тромбоцитами 5-НТ связано с усилением иммунного ответа (высвобождение интерлейкина-6) из сосудистой сети. Таким образом, существует прецедент для оценки влияния СИОЗС на связанный с тромбоцитами и свободный 5-НТ в плазме, а также на секрецию кортизола надпочечниками и иммунологические реакции в головном мозге. Это имеет отношение к острому воздействию СИОЗС на факторы, влияющие на сердечно-сосудистое здоровье на протяжении всей жизни.

Почти каждый четвертый канадец в течение жизни страдает депрессией. Хотя в последнее время существуют разногласия относительно связи между серотонином и депрессией, распространенность СИОЗС неоспорима. 61,6% взрослых жителей Северной Америки, у которых диагностирована депрессия, принимают СИОЗС; в то время как в период с 2015 по 2018 год ~ 13% жителей Северной Америки старше 18 лет сообщили о приеме антидепрессантов. Циталопрам, высокоселективный ингибитор обратного захвата 5-НТ, был назначен более чем 30 миллионам пациентов в более чем 70 странах. Учитывая распространенность СИОЗС и потенциальные последствия нейроваскулярной дисрегуляции, связанной с 5-HT, для функции сосудов головного мозга (а также контроля вентиляции и контроля артериального давления, учитывая важность передачи сигналов 5-HT в стволе головного мозга), удивительно, что так мало исследований исследовали церебральные эффекты. На людях мало работ по оценке активности серотонина в динамической регуляции CBF. Церебральные реакции на пять основных факторов, для которых регулируется CBF [т. е. O2, CO2, среднее артериальное давление, церебральный метаболизм и вегетативный контроль], представляют собой функциональную реактивность церебральной сосудистой сети. Измерение этих результатов может дать представление о ряде сосудистых механизмов и широко используется в исследованиях и клинических условиях.

Хотя в нескольких исследованиях оценивали базальный стабильный CBF и CMRO2 во время возмущений 5-HT, ни в одном из них не изучалось влияние введения СИОЗС на функцию сосудов головного мозга, поскольку ни в одном из них не использовались методы измерения CBF с достаточным временным разрешением для этого.

Дизайн исследования:

Это исследование будет проводиться в Центре здоровья сердца, легких и сосудов в кампусе Университета Британской Колумбии в Оканагане. Участники посетят лабораторию три раза, первый из которых должен длиться ~ 30 минут, а остальные - не более ~ 7 часов каждый; всего около 14,5 часов.

Первый визит будет состоять из ознакомительного визита, во время которого участникам будет предоставлена ​​вся информация, касающаяся исследования, и, если они дадут информированное согласие, затем будут просканированы обе ВСА и обе ВА с использованием дуплексного ультразвука для оценки проходимости надежных изображений. После ознакомления участники посетят лабораторию дважды, чтобы пройти экспериментальные визиты, которые будут включать: визит с плацебо и визит с СИОЗС. Чтобы мы могли гарантировать полное вымывание СИОЗС между визитами, два экспериментальных визита будут запланированы с интервалом в одну неделю для мужчин и один месяц для женщин (для учета менструального цикла).

Все участники пройдут все экспериментальные сессии в рандомизированном, уравновешенном порядке. Участники не будут проинформированы о том, какое лекарство было получено во время какого сеанса, до завершения всего экспериментального исследования. После заполнения информированного письменного согласия и анкеты о состоянии здоровья (представленной вместе с этим заявлением) участники будут ознакомлены с измерениями и оборудованием.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Различия в ответах до и после теста между визитами будут исследованы с использованием линейного смешанно-модального анализа. Междневная изменчивость исходных ответов будет изучаться с использованием парных двусторонних Т-тестов. Повторяемость между днями внутри субъектов будет определяться с использованием коэффициентов Пирсона (r) и внутриклассовой корреляции (ICC2,1: ​​двусторонние случайные эффекты, абсолютное совпадение, один оценщик/измерение. Внутрисубъектные коэффициенты вариации будут рассчитаны для междневных оценок.

ОБОСНОВАНИЕ РАЗМЕРА ВЫБОРКИ Ранее не проводилось исследований, на которых можно было бы основывать априорные расчеты мощности. Таким образом, мы оцениваем, основываясь на предыдущих исследованиях нашей лаборатории, оценивающих те же результаты до и после других фармакологических вмешательств, что у нас будет достаточно возможностей, чтобы увидеть изменения церебральных переменных по сравнению с исходным уровнем с размером выборки n = ~ 15.