Fluxo Sanguíneo Cerebral Humano e Serotonina

OBJETIVO Determinar a influência da inibição seletiva aguda da recaptação da serotonina (ISRS) na função cerebrovascular em humanos

HIPÓTESE Nossa hipótese é que o ISRS não afetará a reatividade do CO2 (uma medida da função vascular cerebral); reduzirá o acoplamento neurovascular (uma medida da regulação regional do metabolismo cerebral da vasculatura) e aumentará a resposta ventilatória ao CO2 (uma medida da quimiossensibilidade do tronco cerebral).

Justificação:

Há ampla evidência em modelos animais de que o neurotransmissor serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) é um componente integral na sinalização neuronal em áreas do tronco cerebral que controlam a ventilação e que esses neurônios 5-HT inervam diretamente vasos sanguíneos e astrócitos (células cerebrais que controlam o fluxo sanguíneo) no tronco cerebral. Áreas do tronco cerebral, em particular aquelas dos núcleos da rafe, contendo neurônios 5-HT, têm sido implicadas como estando ativamente envolvidas na regulação microvascular cerebral. Extensas evidências pré-clínicas sugerem que a 5-HT contribui diretamente para o controle neurogênico dos leitos vasculares ao redor dos núcleos da rafe devido à liberação neuronal de 5-HT. Além disso, aumentos de 5-HT podem levar a um desacoplamento do CBF e do metabolismo cerebral.

O aumento da liberação ou disponibilidade de 5-HT (por exemplo, através da inibição da recaptação) leva a uma diminuição na relação entre o CBF e o metabolismo cerebral, indicando potencialmente um comprometimento na vasculatura cerebral para responder às necessidades do cérebro.

Em humanos, a buspirona oral (um agonista parcial de 5-HT) diminui o FSC em regiões do cíngulo posterior, enquanto o m-CPP (agonista/antagonista misto de 5-HT) aumenta a utilização metabólica cerebral de glicose (CMRglu) em várias regiões. Aumentos no CMRglu de 4% a 5% no córtex pré-frontal e reduções relativas de 3% nas regiões occipitotemporais ocorrem durante a fenfluramina oral (um análogo de 5-HT; aumenta os níveis extracelulares de serotonina). Aumentos no CBF no córtex frontal bilateral, mas diminuições no córtex temporal bilateral e no tálamo esquerdo também ocorrem em resposta à fenfluramina intravenosa. A fenfluramina oral aumenta o CMRglu nas regiões pré-frontais esquerdas, mas o CMRglu diminui nas regiões hemisféricas direitas. A paroxetina - um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) comumente prescrito - reduz a perfusão cerebral em repouso, especialmente no tronco cerebral. Finalmente, o CMRglu é reduzido em partes da amígdala, hipocampo e estriado, e aumenta no lobo parietal superior direito, após a administração oral de fluoxetina. Em resumo, certamente há modificação de CBF e CMRO2 com perturbações de 5-HT, no entanto, não está claro se a regulação vascular cerebral per se é afetada.

Relata-se que a infusão intravenosa de cetanserina - um medicamento usado para tratar a hipertensão com suas propriedades de inibição do receptor adrenérgico, que também possui algumas propriedades antagonistas seletivas do receptor 5-HT2A - tem pouco efeito no CBF basal ou na defesa cerebral contra variações na pressão parcial do dióxido de carbono arterial (PaCO2) ou na pressão sanguínea, mas reduz o metabolismo de O2 cerebral total. No entanto, a cetanserina também provoca hipotensão (pressão arterial média reduzida) que confunde as análises das respostas do CBF se não for contabilizada. Embora a serotonina per se tenha alguns efeitos vasoconstritores, os verdadeiros ISRSs têm pouco ou nenhum efeito sobre a pressão sanguínea em humanos, como tal, é difícil atribuir esses efeitos puramente relacionados ao 5-HT.

A serotonina é transportada na circulação ligada às plaquetas, e a liberação dessa 5-HT ligada às plaquetas está associada ao aumento das respostas imunes (liberação de interleucina-6) da vasculatura. Como tal, existe um precedente para avaliar os efeitos dos ISRS na 5-HT plasmática livre e ligada às plaquetas, bem como na secreção de cortisol adrenal e nas respostas imunológicas em todo o cérebro. Isso é relevante para os impactos agudos dos ISRSs em fatores que contribuem para a saúde cardiovascular ao longo da vida.

Quase 1 em cada 4 canadenses sofrerá de depressão ao longo de suas vidas. Embora tenha havido divergência recente sobre a associação entre serotonina e depressão, a prevalência de ISRSs é inegável. Dos adultos norte-americanos diagnosticados com depressão, 61,6% usam ISRS; enquanto entre 2015 e 2018, aproximadamente 13% dos norte-americanos com mais de 18 anos relataram tomar medicamentos antidepressivos. O citalopram, um inibidor altamente seletivo da recaptação de 5-HT, foi prescrito para mais de 30 milhões de pacientes em mais de 70 países. Dada a prevalência de ISRSs e as possíveis implicações que a desregulação neurovascular relacionada ao 5-HT pode ter para a função vascular cerebral (e controle da ventilação e controle da pressão arterial, dada a importância da sinalização do 5-HT no tronco cerebral), é surpreendente que tão poucos trabalhos tenham investigado os efeitos cerebrais. Há poucos trabalhos em humanos avaliando a atividade da serotonina na regulação dinâmica do CBF. As respostas cerebrais aos cinco principais drivers para os quais o CBF é regulado [isto é, O2, CO2, pressão arterial média, metabolismo cerebral e controle autonômico] representam a reatividade funcional da vasculatura cerebral. A medição desses resultados pode fornecer informações sobre vários mecanismos vasculares e são amplamente utilizadas em pesquisas e ambientes clínicos.

Embora vários estudos tenham avaliado o CBF e o CMRO2 no estado estacionário basal durante as perturbações do 5-HT, nenhum investigou os efeitos da administração de ISRS na função vascular cerebral, pois nenhum deles usou técnicas de medição do CBF com resolução temporal suficiente para fazê-lo.

Projeto de Pesquisa:

Este estudo será realizado no Centro de Saúde Cardíaca, Pulmonar e Vascular no Campus UBC Okanagan. Os participantes visitarão o laboratório em três ocasiões, a primeira das quais deve durar ~30 minutos e as demais não devem durar mais de ~7 horas cada; totalizando aproximadamente 14,5 horas.

A primeira visita consistirá em uma visita de familiarização em que os participantes receberão todas as informações sobre o estudo e, caso deem consentimento informado, terão ambos os ICAs e ambos os AVs escaneados usando ultrassom duplex para avaliar a patência de imagens confiáveis. Após a familiarização, os participantes irão ao laboratório em duas ocasiões, para realização de visitas experimentais que incluirão: uma visita placebo e uma visita ISRS. Para que possamos garantir a eliminação total do SSRI entre as visitas, as duas visitas experimentais serão agendadas com uma semana de intervalo nos homens e um mês de intervalo nas mulheres (para levar em conta o ciclo menstrual).

Todos os participantes passarão por todas as sessões experimentais, em ordem randomizada e contrabalançada. Os participantes não serão informados de qual medicamento foi recebido durante qual sessão até após a conclusão de todo o estudo experimental. Após a conclusão do consentimento informado por escrito e do questionário de saúde (enviado juntamente com este formulário), os participantes estarão familiarizados com as medições e equipamentos.

ANÁLISES ESTATÍSTICAS As diferenças nas respostas pré e pós-teste entre as visitas serão examinadas usando análise modal mista linear. A variabilidade entre dias das respostas da linha de base será examinada usando testes T bicaudais pareados. A repetibilidade entre os dias dentro dos sujeitos será determinada usando Pearson (r) e coeficientes de correlação intraclasse (ICC2,1: ​​efeitos aleatórios bidirecionais, concordância absoluta, único avaliador/medida. Os coeficientes de variação dentro das disciplinas serão calculados para avaliações entre os dias.

JUSTIFICAÇÃO DO TAMANHO DA AMOSTRA Não há estudos anteriores para basear os cálculos de poder a priori. Como tal, estimamos, com base em estudos anteriores de nosso laboratório avaliando os mesmos resultados antes e depois de outras intervenções farmacológicas, que teremos poder adequado para ver mudanças nas variáveis ​​cerebrais desde o início com um tamanho de amostra de n=~15.