Ihmisen aivoverenkierto ja serotoniini

TARKOITUS Määrittää akuutin selektiivisen serotoniinin takaisinoton eston (SSRI) vaikutus aivoverenkierron toimintaan ihmisillä

HYPOTEESI Oletamme, että SSRI ei vaikuta CO2-reaktiivisuuteen (aivojen verisuonten toiminnan mitta); vähentää neurovaskulaarista kytkentää (verisuoniston alueellisen aivojen aineenvaihdunnan säätelyn mitta) ja lisää hengitysvastetta CO2:lle (aivorungon kemosensitiivisyyden mitta).

Perustelut:

Eläinmalleissa on runsaasti todisteita siitä, että välittäjäaine serotoniini (5-hydroksitryptamiini; 5-HT) on olennainen komponentti hermosolujen signaloinnissa ventilaatiota säätelevillä aivorungon alueilla ja että tällaiset 5-HT-hermosolut hermottavat suoraan verisuonia ja astrosyyttejä (verenkiertoa sääteleviä aivosoluja) aivorungossa. Aivorungon alueiden, erityisesti raphe-ytimien, jotka sisältävät 5-HT-hermosoluja, on katsottu osallistuvan aktiivisesti aivojen mikrovaskulaariseen säätelyyn. Laajat prekliiniset todisteet viittaavat siihen, että 5-HT myötävaikuttaa suoraan raphe-ytimiä ympäröivien verisuonikerrosten neurogeeniseen kontrolliin hermosolujen 5-HT:n vapautumisen vuoksi. Lisäksi 5-HT:n lisääntyminen voi johtaa CBF:n ja aivojen aineenvaihdunnan irtautumiseen.

Lisääntynyt 5-HT:n vapautuminen tai saatavuus (esim. takaisinoton estämisen kautta) johtaa CBF:n ja aivojen aineenvaihdunnan välisen suhteen vähenemiseen, mikä saattaa viitata aivoverisuoniston heikkenemiseen vastaamaan aivojen tarpeisiin.

Ihmisillä oraalinen buspironi (osittainen 5-HT-agonisti) vähentää CBF:tä posteriorisen singulaatin alueilla, kun taas m-CPP (sekoitettu 5-HT-agonisti/antagonisti) lisää glukoosin (CMRglu) aivojen metabolista käyttöä useilla alueilla. Oraalisen fenfluramiinin (5-HT-analogi; nostaa solunulkoista serotoniinitasoa) CMRglu-pitoisuuden nousua 4 % - 5 % prefrontaalisessa aivokuoressa ja suhteellista laskua 3 % occipitotemporaalisilla alueilla esiintyy. CBF lisääntyy molemminpuolisessa etukuoressa, mutta vähenee bilateraalisessa ajakuoressa ja vasemmassa talamuksessa myös vasteena suonensisäiselle fenfluramiinille. Suun kautta otettava fenfluramiini lisää CMRglu:ta vasemmalla prefrontaalisilla alueilla, mutta CMRglu vähenee oikean pallonpuoliskon alueilla. Paroksetiini - yleisesti määrätty selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä (SSRI) - vähentää aivoverfuusiota erityisesti aivorungossa. Lopuksi CMRglu vähenee osissa amygdalasta, hippokampuksesta ja aivojuoviosta ja lisääntyy oikeanpuoleisessa parietaalilohkossa oraalisen fluoksetiinin jälkeen. Yhteenvetona voidaan todeta, että sekä CBF:ssä että CMRO2:ssa on varmasti muutoksia 5-HT-häiriöillä, mutta on epäselvää, vaikuttaako se aivoverisuonten säätelyyn sinänsä.

Ketanseriinin suonensisäisen infuusion - verenpaineen hoitoon käytettävän lääkkeen, jolla on adrenergisiä reseptoreja estäviä ominaisuuksia ja jolla on myös selektiivisiä 5-HT2A-reseptorin antagonistisia ominaisuuksia - suonensisäisen infuusion on raportoitu vaikuttavan vain vähän basaaliseen CBF:ään tai aivopuolustukseen valtimoiden hiilidioksidin (PaCO2) tai verenpaineen osittaisen paineen vaihteluita vastaan, mutta se vähentää aivojen koko O2-aineenvaihduntaa. Ketanseriini aiheuttaa kuitenkin myös hypotension (alentunut keskimääräinen valtimopaine), joka sekoittaa CBF-vasteiden analyyseja, jos sitä ei huomioida. Vaikka serotoniinilla sinänsä on joitain verisuonia supistavia vaikutuksia, todellisilla SSRI-lääkkeillä on vain vähän tai ei ollenkaan vaikutuksia ihmisten verenpaineeseen, joten on vaikeaa luokitella näitä vaikutuksia puhtaasti 5-HT:hen liittyviksi vaikutuksiksi.

Serotoniini kuljetetaan verenkierrossa verihiutaleisiin sitoutuneena, ja tämän verihiutaleihin sitoutuneen 5-HT:n vapautuminen liittyy lisääntyneisiin immuunivasteisiin (interleukiini-6:n vapautuminen) verisuonista. Sellaisenaan on ennakkotapaus arvioida SSRI-lääkkeiden vaikutuksia verihiutaleisiin sitoutuneeseen ja vapaaseen plasman 5-HT:hen sekä lisämunuaisen kortisolin eritykseen ja immunologisiin vasteisiin aivoissa. Tämä koskee SSRI-lääkkeiden akuutteja vaikutuksia tekijöihin, jotka vaikuttavat elinikäiseen sydän- ja verisuoniterveyteen.

Melkein joka neljäs kanadalainen kärsii masennuksesta elämänsä aikana. Vaikka viime aikoina on ollut erimielisyyksiä serotoniinin ja masennuksen välisestä yhteydestä, SSRI-lääkkeiden esiintyvyys on kiistaton. Pohjois-Amerikan aikuisista, joilla on diagnosoitu masennus, 61,6 % käyttää SSRI-lääkkeitä; kun taas vuosina 2015–2018 noin 13 % yli 18-vuotiaista pohjoisamerikkalaisista ilmoitti käyttäneensä masennuslääkkeitä. Sitalopraamia, erittäin selektiivistä 5-HT:n takaisinoton estoainetta, on määrätty yli 30 miljoonalle potilaalle yli 70 maassa. Ottaen huomioon SSRI-lääkkeiden yleisyyden ja mahdolliset vaikutukset, joita 5-HT:hen liittyvillä hermoston verisuonihäiriöillä voi olla aivojen verisuonten toimintaan (ja ventilaation hallintaan ja verenpaineen hallintaan, kun otetaan huomioon 5-HT-signaloinnin merkitys aivorungossa), on yllättävää, että niin vähän työtä on tutkittu aivovaikutuksia. Ihmisillä on vähän työtä arvioitaessa serotoniinin aktiivisuutta CBF:n dynaamisessa säätelyssä. Aivovasteet viiteen päätekijään, joiden vuoksi CBF:ää säädellään [eli O2, CO2, keskimääräinen valtimoverenpaine, aivojen aineenvaihdunta ja autonominen ohjaus], edustavat aivoverisuoniston toiminnallista reaktiivisuutta. Näiden tulosten mittaaminen voi antaa käsityksen useista vaskulaarisista mekanismeista, ja niitä käytetään laajasti tutkimuksessa ja kliinisissä ympäristöissä.

Vaikka useissa tutkimuksissa on arvioitu CBF:n ja CMRO2:n perustason vakaan tilan 5-HT-häiriöiden aikana, mikään ei ole tutkinut SSRI:n antamisen vaikutuksia aivoverisuonten toimintaan, koska yhdessäkään ei ole käytetty CBF-mittaustekniikoita, joilla on riittävä ajallinen erottelukyky.

Tutkimus suunnittelu:

Tämä tutkimus suoritetaan UBC Okanagan -kampuksen sydämen, keuhkojen ja verisuonten terveydenkeskuksessa. Osallistujat vierailevat laboratoriossa kolme kertaa, joista ensimmäinen kestää ~30 minuuttia ja loput enintään ~7 tuntia. yhteensä ~14,5 tuntia.

Ensimmäinen käynti koostuu tutustumiskäynnistä, jossa osallistujille annetaan kaikki tutkimukseen liittyvät tiedot, ja jos he antavat tietoisen suostumuksensa, niin ICA:t että molemmat VA:t skannataan dupleksiultraäänellä luotettavien kuvien läpinäkyvyyden arvioimiseksi. Perehdytyksen jälkeen osallistujat vierailevat laboratoriossa kahdesti kokeellisille vierailuille, joihin kuuluu lumelääkekäynti ja SSRI-käynti. Jotta voimme varmistaa SSRI:n täydellisen huuhtoutumisen käyntien välillä, kaksi koekäyntiä ajoitetaan viikon välein miehille ja kuukauden välein naisille (kuukautiskierron huomioon ottamiseksi).

Kaikki osallistujat käyvät läpi kaikki kokeelliset istunnot satunnaistetussa, tasapainotetussa järjestyksessä. Osallistujille ei kerrota, mitä lääkettä sai minkäkin istunnon aikana ennen kuin koko kokeellinen tutkimus on saatu päätökseen. Kun tietoon perustuva kirjallinen suostumus ja terveyskysely (toimitetaan tämän hakemuksen yhteydessä), osallistujat perehdytään mittoihin ja laitteisiin.

TILASTOANALYYSIÄ Erot testiä edeltävien ja sen jälkeisten vastausten välillä käyntien välillä tutkitaan käyttämällä lineaarista sekamodaalianalyysiä. Perusvasteiden päivien välistä vaihtelua tutkitaan käyttämällä parillisia kaksisuuntaisia ​​T-testejä. Toistettavuus koehenkilöiden päivien välillä määritetään käyttämällä Pearsonin (r) ja luokan sisäisiä korrelaatiokertoimia (ICC2,1: ​​kaksisuuntaiset satunnaisvaikutukset, absoluuttinen sopivuus, yksi arvioija/mittaus). Päivän välisissä arvioinneissa lasketaan oppiaineiden sisäiset variaatiokertoimet.

NÄYTTEEN KOON PERUSTELU Ei ole olemassa aikaisempia tutkimuksia, joihin a priori teholaskelmia voitaisiin perustaa. Sellaisenaan arvioimme perustuen laboratoriomme aikaisempiin tutkimuksiin, joissa on arvioitu samoja tuloksia ennen muita farmakologisia interventioita ja sen jälkeen, että meillä on riittävästi tehoa nähdä aivomuuttujien muutokset lähtötasosta otoskoolla n = ~ 15.