Menschlicher zerebraler Blutfluss und Serotonin

ZWECK: Bestimmung des Einflusses der akuten selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmung (SSRI) auf die zerebrovaskuläre Funktion beim Menschen

HYPOTHESE Wir gehen davon aus, dass SSRI keinen Einfluss auf die CO2-Reaktivität (ein Maß für die zerebrale Gefäßfunktion) hat. wird die neurovaskuläre Kopplung reduzieren (ein Maß für die regionale Regulierung des Gehirnstoffwechsels im Gefäßsystem) und die Beatmungsreaktion auf CO2 verstärken (ein Maß für die Chemosensitivität des Hirnstamms).

Rechtfertigung:

In Tiermodellen gibt es zahlreiche Hinweise darauf, dass der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) ein integraler Bestandteil der neuronalen Signalübertragung in Bereichen des Hirnstamms ist, die die Belüftung steuern, und dass solche 5-HT-Neuronen direkt Blutgefäße und Astrozyten (Gehirnzellen, die den Blutfluss steuern) im Hirnstamm innervieren. Es wird vermutet, dass Hirnstammbereiche, insbesondere die Raphekerne, die 5-HT-Neuronen enthalten, aktiv an der mikrovaskulären Regulation des Gehirns beteiligt sind. Umfangreiche präklinische Beweise deuten darauf hin, dass 5-HT aufgrund der neuronalen 5-HT-Freisetzung direkt zur neurogenen Kontrolle der Gefäßbetten rund um Raphekerne beiträgt. Darüber hinaus kann ein Anstieg von 5-HT zu einer Entkopplung von CBF und Gehirnstoffwechsel führen.

Eine erhöhte 5-HT-Freisetzung oder -Verfügbarkeit (z. B. durch Hemmung der Wiederaufnahme) führt zu einer Verringerung der Beziehung zwischen CBF und dem Gehirnstoffwechsel, was möglicherweise auf eine Beeinträchtigung der Reaktion des Gehirngefäßsystems auf die Bedürfnisse des Gehirns hinweist.

Beim Menschen verringert orales Buspiron (ein partieller 5-HT-Agonist) den CBF in Regionen des hinteren Cingulums, während m-CPP (gemischter 5-HT-Agonist/Antagonist) die zerebrale Stoffwechselverwertung von Glukose (CMRglu) in mehreren Regionen erhöht. Während der Einnahme von Fenfluramin (einem 5-HT-Analogon; erhöht den extrazellulären Serotoninspiegel) kommt es zu einem Anstieg des CMRglu um 4 bis 5 % im präfrontalen Kortex und zu einem relativen Rückgang um 3 % in den okzipitotemporalen Regionen. Als Reaktion auf intravenöses Fenfluramin kommt es auch zu einem Anstieg des CBF im bilateralen Frontalcortex, aber zu einem Rückgang im bilateralen Temporalcortex und im linken Thalamus. Orales Fenfluramin erhöht CMRglu in den linken präfrontalen Regionen, während CMRglu in den Regionen der rechten Hemisphäre abnimmt. Paroxetin – ein häufig verschriebener selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) – reduziert die zerebrale Durchblutung im Ruhezustand, insbesondere im Hirnstamm. Schließlich ist CMRglu in Teilen der Amygdala, des Hippocampus und des Striatums reduziert und steigt im rechten oberen Parietallappen nach oraler Gabe von Fluoxetin an. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es bei 5-HT-Störungen sicherlich zu einer Veränderung sowohl von CBF als auch von CMRO2 kommt, es ist jedoch unklar, ob die zerebrale Gefäßregulation per se betroffen ist.

Es wird berichtet, dass die intravenöse Infusion von Ketanserin – einem Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck mit seinen adrenergen Rezeptor-Hemmeigenschaften, das auch einige selektive 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten-Eigenschaften aufweist – nur geringe Auswirkungen auf den basalen CBF oder die zerebrale Abwehr gegen Schwankungen des arteriellen Kohlendioxidpartialdrucks (PaCO2) oder des Blutdrucks hat, aber den O2-Stoffwechsel im gesamten Gehirn reduziert. Ketanserin löst jedoch auch eine Hypotonie (niedrigerer mittlerer arterieller Druck) aus, die die Analyse der CBF-Reaktionen verfälscht, wenn sie nicht berücksichtigt wird. Obwohl Serotonin per se einige vasokonstriktive Wirkungen hat, haben echte SSRIs kaum oder gar keine Auswirkungen auf den Blutdruck beim Menschen. Daher ist es schwierig, diese Wirkungen rein 5-HT-bedingten Wirkungen zuzuordnen.

Serotonin wird im Blutkreislauf an Blutplättchen gebunden transportiert, und die Freisetzung dieses an Blutplättchen gebundenen 5-HT ist mit verstärkten Immunreaktionen (Freisetzung von Interleukin-6) aus dem Gefäßsystem verbunden. Daher gibt es einen Präzedenzfall für die Beurteilung der Auswirkungen von SSRIs auf plättchengebundenes und freies Plasma-5-HT sowie auf die Cortisolsekretion der Nebennieren und die immunologischen Reaktionen im gesamten Gehirn. Dies ist relevant für die akuten Auswirkungen von SSRIs auf Faktoren, die zur lebenslangen kardiovaskulären Gesundheit beitragen.

Fast jeder vierte Kanadier erkrankt im Laufe seines Lebens an einer Depression. Obwohl es in letzter Zeit Meinungsverschiedenheiten über den Zusammenhang zwischen Serotonin und Depression gibt, ist die Prävalenz von SSRIs unbestreitbar. Von den nordamerikanischen Erwachsenen, bei denen eine Depression diagnostiziert wurde, verwenden 61,6 % SSRIs; während zwischen 2015 und 2018 etwa 13 % der Nordamerikaner über 18 Jahre angaben, Antidepressiva eingenommen zu haben. Citalopram, ein hochselektiver 5-HT-Wiederaufnahmehemmer, wurde über 30 Millionen Patienten in über 70 Ländern verschrieben. Angesichts der Prävalenz von SSRIs und der möglichen Auswirkungen, die eine 5-HT-bedingte neurovaskuläre Dysregulation auf die zerebrale Gefäßfunktion (und die Ventilationskontrolle und Blutdruckkontrolle angesichts der Bedeutung der 5-HT-Signalübertragung im Hirnstamm) haben kann, ist es überraschend, dass so wenig Arbeit die zerebralen Auswirkungen untersucht hat. Es gibt wenig Arbeit beim Menschen, die die Aktivität von Serotonin bei der dynamischen Regulierung von CBF untersucht. Zerebrale Reaktionen auf die fünf Haupttreiber, für die CBF reguliert wird (d. h. O2, CO2, mittlerer arterieller Blutdruck, zerebraler Stoffwechsel und autonome Kontrolle), repräsentieren die funktionelle Reaktivität des zerebralen Gefäßsystems. Die Messung dieser Ergebnisse kann Einblicke in eine Reihe von Gefäßmechanismen geben und wird in der Forschung und im klinischen Umfeld häufig eingesetzt.

Obwohl mehrere Studien den basalen Steady-State-CBF und CMRO2 während 5-HT-Störungen untersucht haben, hat keine die Auswirkungen der SSRI-Verabreichung auf die zerebrale Gefäßfunktion untersucht, da keine CBF-Messtechniken mit ausreichender zeitlicher Auflösung verwendet hat, um dies zu erreichen.

Forschungsdesign:

Diese Studie wird im Zentrum für Herz-, Lungen- und Gefäßgesundheit am UBC Okanagan Campus durchgeführt. Die Teilnehmer werden das Labor dreimal besuchen, wobei der erste Besuch etwa 30 Minuten dauern sollte und der Rest jeweils nicht länger als etwa 7 Stunden dauern sollte; Insgesamt ca. 14,5 Stunden.

Der erste Besuch besteht aus einem Kennenlernbesuch, bei dem den Teilnehmern alle Informationen zur Studie gegeben werden und, falls sie eine Einverständniserklärung abgeben, anschließend beide ICAs und beide VAs mittels Duplex-Ultraschall gescannt werden, um die Durchgängigkeit zuverlässiger Bilder zu beurteilen. Nach der Einarbeitung besuchen die Teilnehmer das Labor zweimal, um sich experimentellen Besuchen zu unterziehen, darunter: ein Placebo-Besuch und ein SSRI-Besuch. Damit wir zwischen den Besuchen eine vollständige Auswaschung von SSRI gewährleisten können, werden die beiden experimentellen Besuche bei Männern im Abstand von einer Woche und bei Frauen im Abstand von einem Monat angesetzt (um den Menstruationszyklus zu berücksichtigen).

Alle Teilnehmer durchlaufen alle experimentellen Sitzungen in zufälliger, ausgeglichener Reihenfolge. Die Teilnehmer werden erst nach Abschluss der gesamten experimentellen Studie darüber informiert, welches Medikament während welcher Sitzung erhalten wurde. Nach Abschluss der schriftlichen Einverständniserklärung und des Gesundheitsfragebogens (zusammen mit diesem Antrag eingereicht) werden die Teilnehmer mit den Messungen und der Ausrüstung vertraut gemacht.

STATISTISCHE ANALYSEN Unterschiede in den Antworten vor und nach dem Test zwischen Besuchen werden mithilfe einer linearen gemischten Modalanalyse untersucht. Die Variabilität der Baseline-Reaktionen zwischen Tagen wird mithilfe gepaarter zweiseitiger T-Tests untersucht. Die Wiederholbarkeit zwischen Tagen innerhalb der Probanden wird mithilfe von Pearsons (r) und Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (ICC2,1: ​​Zwei-Wege-Zufallseffekte, absolute Übereinstimmung, einzelner Bewerter/Messung) bestimmt. Für die Beurteilungen zwischen den einzelnen Tagen werden Variationskoeffizienten innerhalb der Probanden berechnet.

BEGRÜNDUNG DER PROBENGRÖSSE Es gibt keine früheren Studien, auf denen A-priori-Leistungsberechnungen basieren könnten. Basierend auf früheren Studien unseres Labors, in denen die gleichen Ergebnisse vor und nach anderen pharmakologischen Interventionen bewertet wurden, gehen wir daher davon aus, dass wir mit einer Stichprobengröße von n = ~ 15 ausreichend gerüstet sein werden, um Veränderungen der zerebralen Variablen gegenüber dem Ausgangswert zu erkennen.