人間の脳血流とセロトニン

目的 ヒトの脳血管機能に対する急性選択的セロトニン再取り込み阻害 (SSRI) の影響を調べること

仮説 SSRI は CO2 反応性 (脳血管機能の尺度) に影響を与えないと仮定します。神経血管結合（血管系の局所的な脳代謝調節の尺度）を低下させ、CO2に対する換気反応（脳幹の化学的感受性の尺度）を増強します。

理由:

動物モデルでは、神経伝達物質セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT）が換気を制御する脳幹領域の神経シグナル伝達に不可欠な要素であり、そのような5-HTニューロンが脳幹の血管およびアストロサイト（血流を制御する脳細胞）を直接神経支配するという十分な証拠がある。 脳幹領域、特に 5-HT ニューロンを含む縫線核の領域は、脳微小血管の調節に積極的に関与していると考えられています。 広範な前臨床証拠は、5-HT が神経細胞からの 5-HT 放出による縫線核周囲の血管床の神経原性制御に直接寄与していることを示唆しています。 さらに、5-HT の増加は、CBF と脳代謝の分離を引き起こす可能性があります。

5-HTの放出または利用可能性の増加（例えば、再取り込みの阻害による）は、CBFと脳代謝との関係の減少につながり、脳のニーズに応答する脳血管系の障害を潜在的に示しています。

ヒトでは、経口ブスピロン（部分 5-HT アゴニスト）は後帯状回領域の CBF を減少させますが、m-CPP（混合 5-HT アゴニスト/アンタゴニスト）はいくつかの領域でグルコースの脳代謝利用（CMRglu）を増加させます。 フェンフルラミン (5-HT 類似体; 細胞外セロトニンレベルを増加させる) の経口投与中に、前頭前皮質で CMRglu が 4% ～ 5% 増加し、後頭側頭領域で相対的に 3% 減少します。 フェンフルラミンの静脈内投与に反応して、両側前頭皮質のCBFが増加しますが、両側側頭葉および左視床内ではCBFが減少します。 経口フェンフルラミンは左前頭前野領域のCMRgluを増加させますが、右半球領域ではCMRgluを減少させます。 一般的に処方される選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）であるパロキセチンは、特に脳幹における安静時脳灌流を減少させます。 最後に、経口フルオキセチン後、CMRgluは扁桃体、海馬、線条体の一部で減少し、右上頭頂葉で増加します。 要約すると、5-HT 摂動による CBF と CMRO2 の両方の修飾は確かにありますが、脳血管調節自体が影響を受けるかどうかは不明です。

ケタンセリン（アドレナリン受容体阻害作用を持ち、選択的 5-HT2A 受容体アンタゴニスト作用も持つ高血圧の治療に使用される薬剤）の静脈内注入は、基礎 CBF、つまり動脈血二酸化炭素（PaCO2）分圧や血圧の変動に対する脳防御にはほとんど影響を及ぼさないが、全脳の脳 O2 代謝を低下させると報告されています。 しかし、ケタンセリンは低血圧（平均動脈圧の低下）も誘発し、これが考慮されていない場合、CBF 応答の分析を混乱させます。 セロトニン自体にはある程度の血管収縮効果がありますが、真の SSRI は人間の血圧にほとんどまたはまったく影響を及ぼさないため、これらの効果を純粋に 5-HT 関連の効果に割り当てることは困難です。

セロトニンは血小板に結合して循環輸送され、この血小板結合 5-HT の放出は血管系からの免疫応答の増加 (インターロイキン 6 の放出) に関連しています。 そのため、血小板結合および遊離血漿 5-HT、副腎コルチゾール分泌および脳全体の免疫反応に対する SSRI の効果を評価した前例があります。 これは、生涯の心臓血管の健康に寄与する要因に対する SSRI の深刻な影響に関連しています。

カナダ人のほぼ 4 人に 1 人が、一生のうちにうつ病に苦しむことになります。 セロトニンとうつ病との関連については最近意見の相違がありますが、SSRI の蔓延は否定できません。 うつ病と診断された北米の成人のうち、61.6% が SSRI を使用しています。一方、2015年から2018年の間に、18歳以上の北米人の約13％が抗うつ薬を服用していると報告した。 選択性の高い 5-HT 再取り込み阻害剤であるシタロプラムは、70 か国以上で 3,000 万人以上の患者に処方されています。 SSRIの蔓延と、5-HT関連の神経血管調節不全が脳血管機能（そして脳幹における5-HTシグナル伝達の重要性を考慮すると換気制御と血圧制御）に与える可能性のある潜在的な影響を考慮すると、脳への影響を調査した研究がこれほど少ないことは驚くべきことである。 CBFの動的な調節におけるセロトニンの活性をヒトで評価した研究はほとんどない。 CBFが調節される5つの主要な要因（すなわち、O2、CO2、平均動脈血圧、脳代謝、自律神経制御）に対する脳の反応は、脳血管系の機能的反応性を表します。 これらの結果を測定すると、多くの血管機構についての洞察が得られ、研究や臨床現場で広く使用されています。

いくつかの研究で、5-HT 摂動中の基底定常状態の CBF と CMRO2 が評価されていますが、十分な時間分解能を備えた CBF 測定技術を使用した研究はなく、脳血管機能に対する SSRI 投与の影響を調査した研究はありません。

研究デザイン:

この研究は、UBC オカナガン キャンパスの心臓、肺、血管の健康センターで実施されます。 参加者は 3 回研究室を訪問します。最初の訪問は 30 分以内、残りは 7 時間以内となります。合計で約 14.5 時間かかります。

最初の訪問は習熟訪問で構成され、参加者には研究に関するすべての情報が与えられ、インフォームドコンセントが得られた場合は、信頼性の高い画像の開存性を評価するために両面超音波を使用して両方のICAと両方のVAをスキャンします。 慣れた後、参加者は 2 回研究室を訪れ、プラセボ訪問と SSRI 訪問を含む実験訪問を受けます。 次の訪問の間に SSRI を完全に洗い流すことができるように、2 回の実験的な訪問は男性では 1 週間間隔で、女性では 1 か月間隔でスケジュールされます (月経周期を考慮して)。

すべての参加者は、ランダム化されたバランスの取れた順序ですべての実験セッションを受けます。 参加者には、実験研究全体が完了するまで、どのセッション中にどの薬剤が投与されたかは知らされません。 書面による同意と健康アンケート（この申請書と一緒に提出）が完了すると、参加者は測定と機器に慣れます。

統計分析 訪問間のテスト前と後の反応の違いは、線形混合モード分析を使用して検査されます。 ベースライン応答の日間の変動は、対応のある両側 T 検定を使用して検査されます。 被験者内の日間の再現性は、ピアソン (r) およびクラス内相関係数 (ICC2,1: 二元ランダム効果、絶対一致、単一評価者/測定) を使用して決定されます。 被験者内の変動係数は、日間の評価のために計算されます。

サンプルサイズの正当化 先験的な検出力計算の基礎となる以前の研究はありません。 そのため、他の薬理学的介入の前後で同じ結果を評価した研究室の以前の研究に基づいて、サンプルサイズがn=~15のベースラインからの脳変数の変化を確認するのに十分な能力があると推定しています。