Flux sanguin cérébral humain et sérotonine

OBJECTIF Déterminer l'influence de l'inhibition sélective aiguë du recaptage de la sérotonine (ISRS) sur la fonction cérébrovasculaire chez l'homme

HYPOTHÈSE Nous émettons l'hypothèse que les ISRS n'auront pas d'impact sur la réactivité au CO2 (une mesure de la fonction vasculaire cérébrale) ; réduira le couplage neurovasculaire (une mesure de la régulation du métabolisme cérébral régional du système vasculaire) et augmentera la réponse ventilatoire au CO2 (une mesure de la chimiosensibilité du tronc cérébral).

Justification:

Il existe de nombreuses preuves dans les modèles animaux que le neurotransmetteur sérotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT) fait partie intégrante de la signalisation neuronale dans les zones du tronc cérébral contrôlant la ventilation, et que ces neurones 5-HT innervent directement les vaisseaux sanguins et les astrocytes (cellules cérébrales contrôlant le flux sanguin) dans le tronc cérébral. Les aires du tronc cérébral, en particulier celles des noyaux du raphé, contenant les neurones 5-HT, ont été impliquées comme étant activement impliquées dans la régulation microvasculaire cérébrale. De nombreuses preuves précliniques suggèrent que la 5-HT contribue directement au contrôle neurogène des lits vasculaires entourant les noyaux du raphé en raison de la libération neuronale de 5-HT. De plus, des augmentations de 5-HT peuvent conduire à un découplage du CBF et du métabolisme cérébral.

L'augmentation de la libération ou de la disponibilité de la 5-HT (par exemple, par l'inhibition de la recapture) entraîne une diminution de la relation entre le CBF et le métabolisme cérébral, indiquant potentiellement une altération du système vasculaire cérébral pour répondre aux besoins du cerveau.

Chez l'homme, la buspirone orale (un agoniste partiel de la 5-HT) diminue le DSC dans les régions du cingulaire postérieur tandis que la m-CPP (agoniste/antagoniste mixte de la 5-HT) augmente l'utilisation métabolique cérébrale du glucose (CMRglu) dans plusieurs régions. Des augmentations de CMRglu de 4 % à 5 % dans le cortex préfrontal et des diminutions relatives de 3 % dans les régions occipito-temporales se produisent pendant la prise orale de fenfluramine (un analogue de la 5-HT ; augmente les niveaux de sérotonine extracellulaire). Des augmentations du CBF dans le cortex frontal bilatéral mais des diminutions dans le cortex temporal bilatéral et le thalamus gauche se produisent également en réponse à la fenfluramine intraveineuse. La fenfluramine orale augmente la CMRglu dans les régions préfrontales gauches mais la CMRglu diminue dans les régions hémisphériques droites. La paroxétine - un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) couramment prescrit - réduit la perfusion cérébrale au repos, en particulier dans le tronc cérébral. Enfin, la CMRglu est réduite dans certaines parties de l'amygdale, de l'hippocampe et du striatum, et augmente dans le lobe pariétal supérieur droit, suite à la fluoxétine orale. En résumé, il y a certainement une modification de CBF et CMRO2 avec des perturbations 5-HT, cependant, il n'est pas clair si la régulation vasculaire cérébrale en soi est affectée.

La perfusion intraveineuse de kétansérine - un médicament utilisé pour traiter l'hypertension avec ses propriétés d'inhibition des récepteurs adrénergiques qui possède également des propriétés antagonistes sélectives des récepteurs 5-HT2A - aurait peu d'effet sur le CBF basal ou la défense cérébrale contre les variations de la pression partielle de dioxyde de carbone artériel (PaCO2) ou de la pression artérielle, mais réduit le métabolisme cérébral de l'O2 dans l'ensemble du cerveau. Cependant, la kétansérine provoque également une hypotension (pression artérielle moyenne abaissée) qui confond les analyses des réponses CBF si elle n'est pas prise en compte. Bien que la sérotonine en soi ait des effets vasoconstricteurs, les vrais ISRS ont peu ou pas d'effets sur la pression artérielle chez l'homme, en tant que tels, il est difficile d'attribuer ces effets à des effets purement liés à la 5-HT.

La sérotonine est transportée dans la circulation liée aux plaquettes, et la libération de cette 5-HT liée aux plaquettes est associée à une augmentation des réponses immunitaires (libération d'interleukine-6) du système vasculaire. En tant que tel, il existe un précédent pour évaluer les effets des ISRS sur la 5-HT plasmatique liée aux plaquettes et libre, ainsi que sur la sécrétion de cortisol surrénalien et les réponses immunologiques dans le cerveau. Ceci est pertinent pour les impacts aigus des ISRS sur les facteurs qui contribuent à la santé cardiovasculaire à vie.

Près de 1 Canadien sur 4 souffrira de dépression au cours de sa vie. Bien qu'il y ait eu des dissensions récentes concernant l'association entre la sérotonine et la dépression, la prévalence des ISRS est indéniable. Parmi les adultes nord-américains ayant reçu un diagnostic de dépression, 61,6 % utilisent des ISRS ; tandis qu'entre 2015 et 2018, environ 13 % des Nord-Américains de plus de 18 ans ont déclaré prendre des antidépresseurs. Le citalopram, un inhibiteur hautement sélectif de la recapture de la 5-HT, a été prescrit à plus de 30 millions de patients dans plus de 70 pays. Compte tenu de la prévalence des ISRS et des implications potentielles que la dérégulation neurovasculaire liée à la 5-HT peut avoir sur la fonction vasculaire cérébrale (et le contrôle de la ventilation et le contrôle de la pression artérielle compte tenu de l'importance de la signalisation 5-HT dans le tronc cérébral), il est surprenant que si peu de travaux aient étudié les effets cérébraux. Il existe peu de travaux chez l'homme évaluant l'activité de la sérotonine dans la régulation dynamique du CBF. Les réponses cérébrales aux cinq principaux moteurs pour lesquels le CBF est régulé [c'est-à-dire O2, CO2, pression artérielle moyenne, métabolisme cérébral et contrôle autonome] représentent la réactivité fonctionnelle du système vasculaire cérébral. La mesure de ces résultats peut donner un aperçu d'un certain nombre de mécanismes vasculaires et est largement utilisée dans la recherche et les milieux cliniques.

Bien que plusieurs études aient évalué le CBF et le CMRO2 à l'état d'équilibre basal pendant les perturbations de la 5-HT, aucune n'a étudié les effets de l'administration d'ISRS sur la fonction vasculaire cérébrale, car aucune n'a utilisé de techniques de mesure du CBF avec une résolution temporelle suffisante pour le faire.

Conception de la recherche:

Cette étude sera réalisée au Centre de santé cardiaque, pulmonaire et vasculaire du campus UBC Okanagan. Les participants visiteront le laboratoire à trois reprises, dont la première devrait durer environ 30 minutes et les autres ne devraient pas durer plus d'environ 7 heures chacune ; totalisant environ 14,5 heures.

La première visite consistera en une visite de familiarisation au cours de laquelle les participants recevront toutes les informations concernant l'étude et, s'ils donnent leur consentement éclairé, les deux ICA et les deux AV seront scannés à l'aide d'une échographie duplex pour évaluer la perméabilité d'images fiables. Suite à la familiarisation, les participants visiteront le laboratoire à deux reprises, pour subir des visites expérimentales qui comprendront : une visite placebo et une visite SSRI. Afin que nous puissions assurer un lavage complet des ISRS entre les visites, les deux visites expérimentales seront programmées à une semaine d'intervalle chez les hommes et à un mois d'intervalle chez les femmes (pour tenir compte du cycle menstruel).

Tous les participants subiront toutes les sessions expérimentales, dans un ordre aléatoire et contrebalancé. Les participants ne seront informés du médicament qui a été reçu au cours de quelle session qu'après la fin de l'ensemble de l'étude expérimentale. Une fois le consentement écrit éclairé et le questionnaire de santé (soumis avec cette application), les participants seront familiarisés avec les mesures et l'équipement.

ANALYSES STATISTIQUES Les différences entre les réponses pré-test et post-test entre les visites seront examinées à l'aide d'une analyse modale mixte linéaire. La variabilité entre les jours des réponses de base sera examinée à l'aide de tests T bilatéraux appariés. La répétabilité entre les jours au sein des sujets sera déterminée à l'aide des coefficients de corrélation de Pearson (r) et intraclasse (ICC2,1 : effets aléatoires bidirectionnels, accord absolu, évaluateur/mesure unique. Les coefficients de variation intra-sujets seront calculés pour les évaluations entre les jours.

JUSTIFICATION DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON Il n'y a pas d'études antérieures sur lesquelles baser des calculs de puissance a priori. En tant que tel, nous estimons, sur la base d'études antérieures de notre laboratoire évaluant les mêmes résultats avant et après d'autres interventions pharmacologiques, que nous serons suffisamment alimentés pour voir les changements dans les variables cérébrales par rapport au départ avec une taille d'échantillon de n = ~ 15.