Flujo sanguíneo cerebral humano y serotonina

PROPÓSITO Determinar la influencia de la inhibición selectiva aguda de la recaptación de serotonina (ISRS) sobre la función cerebrovascular en humanos

HIPÓTESIS Nuestra hipótesis es que los ISRS no afectarán la reactividad del CO2 (una medida de la función vascular cerebral); reducirá el acoplamiento neurovascular (una medida de la regulación del metabolismo cerebral regional de la vasculatura) y aumentará la respuesta ventilatoria al CO2 (una medida de la quimiosensibilidad del tronco encefálico).

Justificación:

Existe amplia evidencia en modelos animales de que el neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) es un componente integral en la señalización neuronal en áreas del tronco encefálico que controlan la ventilación, y que tales neuronas 5-HT inervan directamente los vasos sanguíneos y los astrocitos (células cerebrales que controlan el flujo sanguíneo) en el tronco encefálico. Se ha implicado que las áreas del tronco encefálico, en particular las del núcleo del rafe, que contienen neuronas 5-HT, participan activamente en la regulación microvascular cerebral. Amplia evidencia preclínica sugiere que la 5-HT contribuye directamente al control neurogénico de los lechos vasculares que rodean los núcleos del rafe debido a la liberación neuronal de 5-HT. Además, los aumentos de 5-HT pueden conducir a un desacoplamiento del CBF y el metabolismo cerebral.

El aumento de la liberación o disponibilidad de 5-HT (p. ej., a través de la inhibición de la recaptación) conduce a una disminución de la relación entre el CBF y el metabolismo cerebral, lo que podría indicar un deterioro en la vasculatura cerebral para responder a las necesidades del cerebro.

En humanos, la buspirona oral (un agonista parcial de 5-HT) disminuye el CBF en las regiones del cíngulo posterior, mientras que la m-CPP (agonista/antagonista mixto de 5-HT) aumenta la utilización metabólica cerebral de la glucosa (CMRglu) en varias regiones. Durante la administración oral de fenfluramina (un análogo de 5-HT; aumenta los niveles de serotonina extracelular), se producen aumentos de CMRglu del 4 % al 5 % en la corteza prefrontal y disminuciones relativas del 3 % en las regiones occipitotemporales. En respuesta a la fenfluramina intravenosa, también se producen aumentos del CBF en la corteza frontal bilateral, pero disminuciones en la corteza temporal bilateral y el tálamo izquierdo. La fenfluramina oral aumenta la CMRglu en las regiones prefrontales izquierdas, pero la CMRglu disminuye en las regiones hemisféricas derechas. La paroxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) comúnmente recetado, reduce la perfusión cerebral en reposo, especialmente en el tronco encefálico. Finalmente, CMRglu se reduce en partes de la amígdala, el hipocampo y el cuerpo estriado, y aumenta en el lóbulo parietal superior derecho, después de fluoxetina oral. En resumen, ciertamente hay una modificación tanto de CBF como de CMRO2 con perturbaciones de 5-HT, sin embargo, no está claro si la regulación vascular cerebral per se se ve afectada.

Se informa que la infusión intravenosa de ketanserina, un fármaco utilizado para tratar la hipertensión con sus propiedades de inhibición de los receptores adrenérgicos que también tiene algunas propiedades antagonistas selectivas de los receptores 5-HT2A, tiene poco efecto sobre el CBF basal, o la defensa cerebral contra las variaciones en la presión parcial de dióxido de carbono arterial (PaCO2) o la presión arterial, pero reduce el metabolismo de O2 cerebral en todo el cerebro. Sin embargo, la ketanserina también provoca hipotensión (presión arterial media más baja) que confunde los análisis de las respuestas del FSC si no se tiene en cuenta. Aunque la serotonina per se tiene algunos efectos vasoconstrictores, los verdaderos ISRS tienen poco o ningún efecto sobre la presión arterial en humanos, por lo que es difícil asignar estos efectos puramente relacionados con la 5-HT.

La serotonina se transporta en la circulación unida a las plaquetas, y la liberación de esta 5-HT unida a las plaquetas se asocia con un aumento de las respuestas inmunitarias (liberación de interleucina-6) de la vasculatura. Como tal, existe un precedente para evaluar los efectos de los ISRS sobre la 5-HT plasmática libre y unida a plaquetas, así como la secreción de cortisol suprarrenal y las respuestas inmunológicas en todo el cerebro. Esto es relevante para los impactos agudos de los ISRS en los factores que contribuyen a la salud cardiovascular de por vida.

Casi 1 de cada 4 canadienses sufrirá depresión a lo largo de su vida. Aunque ha habido discrepancias recientes con respecto a la asociación entre la serotonina y la depresión, la prevalencia de los ISRS es innegable. De los adultos norteamericanos diagnosticados con depresión, el 61,6% usa ISRS; mientras que entre 2015 y 2018, ~13 % de los norteamericanos mayores de 18 años informaron tomar medicamentos antidepresivos. Citalopram, un inhibidor de la recaptación de 5-HT altamente selectivo, se ha recetado a más de 30 millones de pacientes en más de 70 países. Dada la prevalencia de los ISRS y las posibles implicaciones que la desregulación neurovascular relacionada con la 5-HT puede tener para la función vascular cerebral (y el control de la ventilación y la presión arterial dada la importancia de la señalización de la 5-HT en el tronco encefálico), es sorprendente que se hayan investigado tan poco los efectos cerebrales. Hay poco trabajo en humanos que evalúe la actividad de la serotonina en la regulación dinámica del FSC. Las respuestas cerebrales a los cinco impulsores principales por los que se regula el CBF [es decir, O2, CO2, presión arterial media, metabolismo cerebral y control autonómico] representan la reactividad funcional de la vasculatura cerebral. La medición de estos resultados puede dar una idea de una serie de mecanismos vasculares y se utilizan ampliamente en entornos clínicos y de investigación.

Aunque varios estudios han evaluado el CBF y el CMRO2 en estado estacionario basal durante las perturbaciones de 5-HT, ninguno ha investigado los efectos de la administración de ISRS en la función vascular cerebral, ya que ninguno ha utilizado técnicas de medición del CBF con suficiente resolución temporal para hacerlo.

Diseño de la investigación:

Este estudio se llevará a cabo en el Centro de Salud Cardíaca, Pulmonar y Vascular en el Campus Okanagan de la UBC. Los participantes visitarán el laboratorio en tres ocasiones, la primera de las cuales debe durar ~30 minutos y el resto no debe durar más de ~7 horas cada una; en total un total de ~ 14,5 horas.

La primera visita consistirá en una visita de familiarización en la que los participantes recibirán toda la información sobre el estudio y, en caso de que den su consentimiento informado, se les escanearán tanto los ICA como los AV mediante ecografía dúplex para evaluar la permeabilidad de imágenes fiables. Tras la familiarización, los participantes visitarán el laboratorio en dos ocasiones, para realizar visitas experimentales que incluirán: una visita de placebo y una visita de ISRS. Para que podamos garantizar el lavado completo de los ISRS entre las visitas, las dos visitas experimentales se programarán con una semana de diferencia en los hombres y con un mes de diferencia en las mujeres (para tener en cuenta el ciclo menstrual).

Todos los participantes se someterán a todas las sesiones experimentales, en orden aleatorio y contrabalanceado. No se informará a los participantes qué medicamento se recibió durante qué sesión hasta después de completar todo el estudio experimental. Una vez completado el consentimiento informado por escrito y el cuestionario de salud (presentado junto con esta solicitud), los participantes se familiarizarán con las medidas y el equipo.

ANÁLISIS ESTADÍSTICOS Las diferencias en las respuestas previas y posteriores a la prueba entre las visitas se examinarán mediante un análisis modal mixto lineal. La variabilidad entre días de las respuestas iniciales se examinará mediante pruebas T de dos colas pareadas. La repetibilidad entre días dentro de los sujetos se determinará utilizando los coeficientes de correlación intraclase y de Pearson (r) (ICC2,1: ​​efectos aleatorios bidireccionales, concordancia absoluta, evaluador/medida único). Los coeficientes de variación dentro de los sujetos se calcularán para las evaluaciones entre días.

JUSTIFICACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA No existen estudios previos en los que basar los cálculos de potencia a priori. Como tal, estimamos, según estudios previos de nuestro laboratorio que evalúan los mismos resultados antes y después de otras intervenciones farmacológicas, que tendremos la potencia adecuada para ver cambios en las variables cerebrales desde el inicio con un tamaño de muestra de n=~15.