Menselijke cerebrale doorbloeding en serotonine

DOEL Vaststellen van de invloed van acute selectieve serotonineheropnameremming (SSRI) op de cerebrovasculaire functie bij mensen

HYPOTHESE We veronderstellen dat SSRI geen invloed zal hebben op de CO2-reactiviteit (een maat voor de cerebrale vasculaire functie); zal de neurovasculaire koppeling verminderen (een maatstaf voor regionale cerebrale metabolismeregulatie van het vaatstelsel), en zal de ademhalingsrespons op CO2 vergroten (een maatstaf voor chemosensitiviteit van de hersenstam).

Rechtvaardiging:

Er is voldoende bewijs in diermodellen dat de neurotransmitter serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT) een integraal onderdeel is van neuronale signalering in gebieden van de hersenstam die de ventilatie regelen, en dat dergelijke 5-HT-neuronen direct bloedvaten en astrocyten (hersencellen regelen bloedstroom) in de hersenstam. Hersenstamgebieden, in het bijzonder die van de raphe-kernen, die 5-HT-neuronen bevatten, zijn betrokken als zijnde actief betrokken bij cerebrale microvasculaire regulatie. Uitgebreid preklinisch bewijs suggereert dat 5-HT direct bijdraagt ​​aan de neurogene controle van de vaatbedden rondom raphe kernen als gevolg van neuronale afgifte van 5-HT. Bovendien kunnen verhogingen van 5-HT leiden tot een ontkoppeling van CBF en cerebrale stofwisseling.

Verhoogde afgifte of beschikbaarheid van 5-HT (bijvoorbeeld door remming van heropname) leidt tot een afname van de relatie tussen CBF en cerebraal metabolisme, wat mogelijk wijst op een stoornis in de cerebrale vasculatuur om te reageren op de behoeften van de hersenen.

Bij mensen verlaagt oraal buspiron (een gedeeltelijke 5-HT-agonist) de CBF in gebieden van het posterieure cingulaat, terwijl m-CPP (gemengde 5-HT-agonist/antagonist) het cerebrale metabolische gebruik van glucose (CMRglu) in verschillende regio's verhoogt. Verhogingen van CMRglu van 4% tot 5% in de prefrontale cortex en relatieve dalingen van 3% in occipitotemporale gebieden treden op tijdens orale fenfluramine (een 5-HT-analoog; verhoogt de extracellulaire serotoninespiegels). Verhogingen van CBF in de bilaterale frontale cortex maar afnamen in de bilaterale temporale cortex en linker thalamus treden ook op als reactie op intraveneuze fenfluramine. Orale fenfluramine verhoogt de CMRglu in de linker prefrontale regio's, maar de CMRglu neemt af in de rechter hemisferische regio's. Paroxetine - een vaak voorgeschreven selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) - vermindert de cerebrale perfusie in rust, vooral in de hersenstam. Ten slotte is CMRglu verminderd in delen van de amygdala, hippocampus en striatum, en neemt het toe in de rechter superieure pariëtale kwab, na orale fluoxetine. Samengevat, er is zeker een wijziging van zowel CBF als CMRO2 met 5-HT-verstoringen, maar het is onduidelijk of de cerebrale vasculaire regulatie op zich wordt beïnvloed.

Intraveneuze infusie van ketanserine - een medicijn dat wordt gebruikt om hypertensie te behandelen met zijn adrenerge receptorremmingseigenschappen die ook enkele selectieve 5-HT2A-receptorantagonistische eigenschappen heeft - heeft naar verluidt weinig effect op basale CBF, of cerebrale afweer tegen variaties in partiële druk van arteriële koolstofdioxide (PaCO2) of bloeddruk, maar vermindert wel het cerebrale O2-metabolisme in de hersenen. Ketanserin veroorzaakt echter ook hypotensie (verlaagde gemiddelde arteriële druk) die analyses van CBF-responsen vertroebelt als er geen rekening mee wordt gehouden. Hoewel serotonine op zichzelf enkele vasoconstrictieve effecten heeft, hebben echte SSRI's weinig tot geen effecten op de bloeddruk bij mensen, als zodanig is het moeilijk om deze effecten puur 5-HT-gerelateerde effecten toe te wijzen.

Serotonine wordt in de bloedsomloop getransporteerd, gebonden aan bloedplaatjes, en de afgifte van dit aan bloedplaatjes gebonden 5-HT wordt in verband gebracht met verhoogde immuunresponsen (afgifte van interleukine-6) uit het vaatstelsel. Als zodanig is er een precedent om de effecten van SSRI's op bloedplaatjesgebonden en vrij plasma 5-HT te beoordelen, evenals adrenale cortisolsecretie en immunologische reacties in de hersenen. Dit is relevant voor de acute effecten van SSRI's op factoren die bijdragen aan de levenslange cardiovasculaire gezondheid.

Bijna 1 op de 4 Canadezen krijgt in de loop van zijn leven te maken met een depressie. Hoewel er recent onenigheid is geweest over het verband tussen serotonine en depressie, valt de prevalentie van SSRI's niet te ontkennen. Van de Noord-Amerikaanse volwassenen met de diagnose depressie gebruikt 61,6% SSRI's; terwijl tussen 2015 en 2018 ~ 13% van de Noord-Amerikanen ouder dan 18 aangaf antidepressiva te gebruiken. Citalopram, een zeer selectieve 5-HT-heropnameremmer, is voorgeschreven aan >30 miljoen patiënten in >70 landen. Gezien de prevalentie van SSRI's en de mogelijke implicaties die 5-HT-gerelateerde neurovasculaire ontregeling kan hebben voor de cerebrale vasculaire functie (en ventilatiecontrole en bloeddrukcontrole gezien het belang van 5-HT-signalering in de hersenstam), is het verrassend dat er zo weinig onderzoek is gedaan naar de cerebrale effecten. Er is weinig werk bij mensen om de activiteit van serotonine bij de dynamische regulatie van CBF te beoordelen. Hersenreacties op de vijf belangrijkste drijfveren waarvoor CBF wordt gereguleerd [d.w.z. O2, CO2, gemiddelde arteriële bloeddruk, cerebraal metabolisme en autonome controle], vertegenwoordigen de functionele reactiviteit van de cerebrale vasculatuur. Meting van deze uitkomsten kan inzicht geven in een aantal vasculaire mechanismen en wordt veel gebruikt in onderzoeks- en klinische omgevingen.

Hoewel verschillende studies de basale steady-state CBF en CMRO2 tijdens 5-HT-verstoringen hebben beoordeeld, heeft geen enkele de effecten van SSRI-toediening op de cerebrale vasculaire functie onderzocht, aangezien geen enkele CBF-meettechnieken met voldoende temporele resolutie heeft gebruikt om dit te doen.

Onderzoeksopzet:

Deze studie zal worden uitgevoerd in het Center for Heart, Lung and Vascular Health op de UBC Okanagan Campus. Deelnemers bezoeken het laboratorium drie keer, waarvan de eerste ~ 30 minuten duurt en de rest niet langer dan ~ 7 uur; in totaal in totaal ~ 14,5 uur.

Het eerste bezoek bestaat uit een kennismakingsbezoek waarbij de deelnemers alle informatie over het onderzoek krijgen en, als ze geïnformeerde toestemming geven, beide ICA's en beide VA's worden gescand met behulp van duplex-echografie om de doorgankelijkheid van betrouwbare beelden te beoordelen. Na de kennismaking zullen de deelnemers het laboratorium twee keer bezoeken om experimentele bezoeken te ondergaan, waaronder: een placebobezoek en een SSRI-bezoek. Om ervoor te zorgen dat SSRI's tussen de bezoeken volledig worden uitgewassen, worden de twee experimentele bezoeken gepland met een tussenpoos van een week bij mannen en een maand na elkaar bij vrouwen (om rekening te houden met de menstruatiecyclus).

Alle deelnemers ondergaan alle experimentele sessies, in willekeurige, evenwichtige volgorde. Deelnemers zullen pas na voltooiing van het volledige experimentele onderzoek worden geïnformeerd over welk medicijn tijdens welke sessie is ontvangen. Na voltooiing van geïnformeerde schriftelijke toestemming en de gezondheidsvragenlijst (die samen met deze aanvraag wordt ingediend) zullen deelnemers vertrouwd raken met de metingen en apparatuur.

STATISTISCHE ANALYSES Verschillen in pre- versus post-testresponsen tussen bezoeken zullen worden onderzocht met behulp van lineaire gemengde modale analyse. Variabiliteit tussen de dagen van basislijnresponsen zal worden onderzocht met behulp van gepaarde tweezijdige T-testen. De herhaalbaarheid tussen dagen binnen proefpersonen zal worden bepaald met behulp van Pearson's (r) en intraclass-correlatiecoëfficiënten (ICC2,1: ​​two-way random effects, absolute agreement, single beoordelaar/meting. Variatiecoëfficiënten binnen de proefpersoon worden berekend voor beoordelingen tussen de dagen.

STEEKPROEFGROOTTE RECHTVAARDIGING Er zijn geen eerdere onderzoeken waarop a priori powerberekeningen kunnen worden gebaseerd. Als zodanig schatten we, op basis van eerdere studies van ons laboratorium die dezelfde resultaten beoordelen vóór versus na andere farmacologische interventies, dat we voldoende vermogen zullen hebben om veranderingen in cerebrale variabelen vanaf de basislijn te zien met een steekproefomvang van n = ~ 15.