Menneskelig cerebral blodstrøm og serotonin

FORMÅL Å bestemme påvirkningen av akutt selektiv serotoninreopptakshemming (SSRI) på cerebrovaskulær funksjon hos mennesker

HYPOTESE Vi antar at SSRI ikke vil påvirke CO2-reaktivitet (et mål på cerebral vaskulær funksjon); vil redusere nevrovaskulær kobling (et mål på regional cerebral metabolismeregulering av vaskulaturen), og vil forsterke den ventilasjonsresponsen på CO2 (et mål på kjemosensitivitet i hjernestammen).

Berettigelse:

Det er rikelig med bevis i dyremodeller for at nevrotransmitteren serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT) er en integrert komponent i nevronal signalering i områder av hjernestammen som kontrollerer ventilasjon, og at slike 5-HT-neuroner direkte innerverer blodkar og astrocytter (hjerneceller som kontrollerer blodstrømmen) i hjernestammen. Hjernestamområder, spesielt de av raphe-kjernene, som inneholder 5-HT-neuroner, har blitt implisert som aktivt involvert i cerebral mikrovaskulær regulering. Omfattende prekliniske bevis tyder på at 5-HT bidrar direkte til nevrogen kontroll av de vaskulære sengene rundt raphe-kjerner på grunn av neuronal 5-HT-frigjøring. Videre kan økninger i 5-HT føre til en frakobling av CBF og cerebral metabolisme.

Økt 5-HT-frigjøring eller tilgjengelighet (f.eks. gjennom hemming av gjenopptak) fører til en reduksjon i forholdet mellom CBF og cerebral metabolisme, noe som potensielt indikerer og svekkelse i den cerebrale vaskulaturen for å svare på hjernens behov.

Hos mennesker reduserer oral buspiron (en delvis 5-HT-agonist) CBF i områder av det bakre cingulatet mens m-CPP (blandet 5-HT-agonist/antagonist) øker den cerebrale metabolske utnyttelsen av glukose (CMRglu) i flere regioner. Økninger i CMRglu på 4 % til 5 % i prefrontal cortex og relativ reduksjon på 3 % i occipitotemporale regioner forekommer under oral fenfluramin (en 5-HT-analog; øker ekstracellulære serotoninnivåer). Økning i CBF i den bilaterale frontale cortex, men reduksjon i den bilaterale temporale cortex og venstre thalamus forekommer også som respons på intravenøs fenfluramin. Oral fenfluramin øker CMRglu i venstre prefrontale regioner, men CMRglu reduseres i høyre hemisfæriske regioner. Paroksetin - en vanlig foreskrevet selektiv serotoninreopptakshemmer (SSRI) - reduserer hvilende cerebral perfusjon, spesielt i hjernestammen. Til slutt reduseres CMRglu i deler av amygdala, hippocampus og striatum, og øker i høyre øvre parietallapp etter oral fluoksetin. Oppsummert er det absolutt modifikasjon av både CBF og CMRO2 med 5-HT-forstyrrelser, men det er uklart om cerebral vaskulær regulering i seg selv er påvirket.

Intravenøs infusjon av ketanserin - et medikament som brukes til å behandle hypertensjon med dets adrenerge reseptorhemmende egenskaper, som også har noen selektive 5-HT2A-reseptorantagonistegenskaper - er rapportert å ha liten effekt på basal CBF, eller cerebralt forsvar mot variasjoner i partialtrykk av arteriell karbondioksid (PaCO2) eller O2-metabolisme, men cerebral blodtrykk reduseres. Imidlertid fremkaller ketanserin også hypotensjon (senket gjennomsnittlig arterielt trykk) som forvirrer analyser av CBF-responser hvis det ikke er redegjort for. Selv om serotonin i seg selv har noen vasokonstriktive effekter, har ekte SSRI-er liten eller ingen effekt på blodtrykket hos mennesker, som sådan er det vanskelig å tilordne disse effektene rent 5-HT-relaterte effekter.

Serotonin transporteres i sirkulasjon bundet til blodplater, og frigjøring av denne blodplatebundne 5-HT er assosiert med økt immunrespons (frigjøring av interleukin-6) fra vaskulaturen. Som sådan er det presedens for å vurdere effekten av SSRI på blodplatebundet og fritt plasma 5-HT, så vel som binyrekortisolsekresjon og immunologiske responser over hjernen. Dette er relevant for den akutte effekten av SSRI på faktorer som bidrar til livslang kardiovaskulær helse.

Nesten 1 av 4 kanadiere vil lide av depresjon i løpet av livet. Selv om det nylig har vært uenighet om sammenhengen mellom serotonin og depresjon, er prevalensen av SSRI ubestridelig. Av nordamerikanske voksne diagnostisert med depresjon bruker 61,6 % SSRI; mens mellom 2015 og 2018 rapporterte ~13 % av nordamerikanere over 18 år å ta antidepressive medisiner. Citalopram, en svært selektiv 5-HT-reopptakshemmer, er blitt foreskrevet til >30 millioner pasienter i >70 land. Gitt utbredelsen av SSRI og de potensielle implikasjonene som 5-HT-relatert nevrovaskulær dysregulering kan ha for cerebral vaskulær funksjon (og ventilasjonskontroll og blodtrykkskontroll gitt viktigheten av 5-HT-signalering i hjernestammen) er det overraskende at så lite arbeid har undersøkt de cerebrale effektene. Det er lite arbeid hos mennesker med å vurdere aktiviteten til serotonin i dynamisk regulering av CBF. Cerebrale responser på de fem hoveddriverne som CBF er regulert for [dvs. O2, CO2, gjennomsnittlig arterielt blodtrykk, cerebral metabolisme og autonom kontroll], representerer den funksjonelle reaktiviteten til den cerebrale vaskulaturen. Måling av disse resultatene kan gi innsikt i en rekke vaskulære mekanismer og er mye brukt i forskning og kliniske omgivelser.

Selv om flere studier har vurdert basal steady state CBF og CMRO2 under 5-HT-forstyrrelser, har ingen undersøkt effekten av SSRI-administrasjon på cerebral vaskulær funksjon, da ingen har brukt CBF-måleteknikker med tilstrekkelig tidsmessig oppløsning for å gjøre det.

Forskningsdesign:

Denne studien vil bli utført ved Center for Heart, Lung and Vascular Health ved UBC Okanagan Campus. Deltakerne vil besøke laboratoriet ved tre anledninger, hvorav den første skal vare i ~30 minutter og resten av disse bør ikke vare mer enn ~7 timer hver; totalt ca. 14,5 timer.

Det første besøket vil bestå av et familiariseringsbesøk der deltakerne vil få all informasjon om studien, og dersom de gir informert samtykke, vil de få skannet både ICA-er og begge VA-er ved hjelp av dupleks-ultralyd for å vurdere åpenheten til pålitelige bilder. Etter kjennskapen vil deltakerne besøke laboratoriet ved to anledninger, for å gjennomgå eksperimentelle besøk som vil omfatte: et placebobesøk og et SSRI-besøk. For at vi kan sikre full utvasking av SSRI mellom besøkene, vil de to eksperimentelle besøkene planlegges med en ukes mellomrom hos menn og en måneds mellomrom hos kvinner (for å ta hensyn til menstruasjonssyklusen).

Alle deltakere vil gjennomgå alle eksperimentelle økter, i randomisert, motvekt rekkefølge. Deltakerne vil ikke bli informert om hvilket medikament som ble mottatt under hvilken økt før etter at hele den eksperimentelle studien er fullført. Etter å ha fullført informert skriftlig samtykke og helsespørreskjemaet (innsendt sammen med denne søknaden) vil deltakerne bli kjent med målingene og utstyret.

STATISTISKE ANALYSER Forskjeller i svar før og etter test mellom besøk vil bli undersøkt ved bruk av lineær blandet modal analyse. Variabiliteten mellom dager av baseline-responser vil bli undersøkt ved å bruke parede to-halede T-tester. Repeterbarhet mellom dager innenfor forsøkspersonene vil bli bestemt ved å bruke Pearsons (r) og intraklasse korrelasjonskoeffisienter (ICC2,1: ​​toveis tilfeldige effekter, absolutt samsvar, enkelt vurderer/måling. Innenfor fag vil variasjonskoeffisienter beregnes for mellomdagers vurderinger.

RETNINGSLINJER FOR PRØVESTØRRELSE Det er ingen tidligere studier som kan basere a priori effektberegninger på. Som sådan anslår vi, basert på tidligere studier fra laboratoriet vårt som vurderer de samme resultatene før vs etter andre farmakologiske intervensjoner, at vi vil være tilstrekkelig drevet til å se endringer i cerebrale variabler fra baseline med en prøvestørrelse på n=~15.