Menneskelig cerebral blodgennemstrømning og serotonin

FORMÅL At bestemme indflydelsen af ​​akut selektiv serotonin-genoptagelseshæmning (SSRI) på cerebrovaskulær funktion hos mennesker

HYPOTESE Vi antager, at SSRI ikke vil påvirke CO2-reaktivitet (et mål for cerebral vaskulær funktion); vil reducere neurovaskulær kobling (et mål for regional cerebral metabolismeregulering af vaskulaturen), og vil øge den ventilatoriske respons på CO2 (et mål for hjernestammens kemosensitivitet).

Begrundelse:

Der er rigelig dokumentation i dyremodeller for, at neurotransmitteren serotonin (5-hydroxytryptamin; 5-HT) er en integreret komponent i neuronal signalering i områder af hjernestammen, der kontrollerer ventilation, og at sådanne 5-HT-neuroner direkte innerverer blodkar og astrocytter (hjerneceller, der kontrollerer blodgennemstrømningen) i hjernestammen. Hjernestamområder, især områder af raphe-kernerne, der indeholder 5-HT-neuroner, er blevet impliceret som værende aktivt involveret i cerebral mikrovaskulær regulering. Omfattende prækliniske beviser tyder på, at 5-HT bidrager direkte til neurogen kontrol af de vaskulære lejer omkring raphe kerner på grund af neuronal 5-HT frigivelse. Ydermere kan stigninger i 5-HT føre til en afkobling af CBF og cerebral metabolisme.

Øget 5-HT-frigivelse eller tilgængelighed (f.eks. gennem inhibering af genoptagelse) fører til et fald i forholdet mellem CBF og cerebral metabolisme, hvilket potentielt indikerer og svækkelse i den cerebrale vaskulatur til at reagere på hjernens behov.

Hos mennesker nedsætter oral buspiron (en delvis 5-HT-agonist) CBF i områder af det posteriore cingulate, mens m-CPP (blandet 5-HT-agonist/antagonist) øger den cerebrale metaboliske udnyttelse af glucose (CMRglu) i flere regioner. Stigninger i CMRglu på 4 % til 5 % i den præfrontale cortex og relative fald på 3 % i occipitotemporale regioner forekommer under oral fenfluramin (en 5-HT-analog; øger det ekstracellulære serotoninniveau). Forøgelser i CBF i den bilaterale frontale cortex, men fald i den bilaterale temporale cortex og venstre thalamus forekommer også som reaktion på intravenøs fenfluramin. Oral fenfluramin øger CMRglu i venstre præfrontale regioner, men CMRglu falder i højre hemisfæriske regioner. Paroxetin - en almindeligt ordineret selektiv serotoningenoptagelseshæmmer (SSRI) - reducerer hvilende cerebral perfusion, især i hjernestammen. Endelig reduceres CMRglu i dele af amygdala, hippocampus og striatum og øges i den højre øvre parietallap efter oral fluoxetin. Sammenfattende er der bestemt modifikation af både CBF og CMRO2 med 5-HT forstyrrelser, men det er uklart, om cerebral vaskulær regulering i sig selv er påvirket.

Intravenøs infusion af ketanserin - et lægemiddel, der bruges til at behandle hypertension med dets adrenerge receptorhæmmende egenskaber, som også har nogle selektive 5-HT2A-receptorantagonistegenskaber - rapporteres at have ringe effekt på basal CBF eller cerebralt forsvar mod variationer i partialtrykket af arteriel kuldioxid (PaCO2) eller cerebral blodtryk, men cerebral blodtryk. Men ketanserin fremkalder også hypotension (sænket middelarterietryk), der forvirrer analyser af CBF-responser, hvis der ikke tages højde for det. Selvom serotonin i sig selv har nogle vasokonstriktive virkninger, har ægte SSRI'er ringe eller ingen virkninger på blodtrykket hos mennesker, som sådan er det vanskeligt at tildele disse virkninger rent 5-HT-relaterede virkninger.

Serotonin transporteres i kredsløb bundet til blodplader, og frigivelsen af ​​denne blodpladebundne 5-HT er forbundet med øget immunrespons (frigivelse af interleukin-6) fra vaskulaturen. Som sådan er der præcedens for at vurdere virkningerne af SSRI'er på blodpladebundet og frit plasma 5-HT, såvel som binyrekortisolsekretion og immunologiske responser på tværs af hjernen. Dette er relevant for den akutte påvirkning af SSRI'er på faktorer, der bidrager til livslang kardiovaskulær sundhed.

Næsten 1 ud af 4 canadiere vil lide depression i løbet af deres liv. Selvom der for nylig har været uenighed om sammenhængen mellem serotonin og depression, er forekomsten af ​​SSRI'er ubestridelig. Af nordamerikanske voksne diagnosticeret med depression bruger 61,6 % SSRI'er; mens mellem 2015 og 2018 rapporterede ~13 % af nordamerikanere over 18 år at tage antidepressiv medicin. Citalopram, en meget selektiv 5-HT-genoptagelseshæmmer, er blevet ordineret til >30 millioner patienter i >70 lande. I betragtning af udbredelsen af ​​SSRI'er og de potentielle implikationer, som 5-HT-relateret neurovaskulær dysregulering kan have for cerebral vaskulær funktion (og ventilationskontrol og blodtrykskontrol givet vigtigheden af ​​5-HT-signalering i hjernestammen) er det overraskende, at så lidt arbejde har undersøgt de cerebrale virkninger. Der er lidt arbejde hos mennesker med at vurdere aktiviteten af ​​serotonin i dynamisk regulering af CBF. Cerebrale reaktioner på de fem hoveddrivere, som CBF er reguleret for [dvs. O2, CO2, gennemsnitligt arterielt blodtryk, cerebral metabolisme og autonom kontrol], repræsenterer den funktionelle reaktivitet af den cerebrale vaskulatur. Måling af disse resultater kan give indsigt i en række vaskulære mekanismer og er meget udbredt i forskning og kliniske omgivelser.

Selvom flere undersøgelser har vurderet basal steady state CBF og CMRO2 under 5-HT forstyrrelser, har ingen undersøgt virkningerne af SSRI administration på cerebral vaskulær funktion, da ingen har brugt CBF måleteknikker med tilstrækkelig tidsmæssig opløsning til at gøre det.

Forskningsdesign:

Denne undersøgelse vil blive udført på Center for Heart, Lung and Vascular Health på UBC Okanagan Campus. Deltagerne vil besøge laboratoriet ved tre lejligheder, hvoraf den første skal vare ~30 minutter, og resten af ​​dem bør ikke vare mere end ~7 timer hver; i alt ca. 14,5 timer.

Det første besøg vil bestå af et familiariseringsbesøg, hvor deltagerne vil få alle oplysninger om undersøgelsen, og, hvis de giver informeret samtykke, vil de derefter få både ICA'er og begge VA'er scannet ved hjælp af duplex ultralyd for at vurdere åbenheden af ​​pålidelige billeder. Efter bekendtgørelsen vil deltagerne besøge laboratoriet ved to lejligheder for at gennemgå eksperimentelle besøg, som vil omfatte: et placebobesøg og et SSRI-besøg. For at vi kan sikre fuld udvaskning af SSRI mellem besøgene, vil de to forsøgsbesøg blive planlagt med en uges mellemrum hos mænd og en måneds mellemrum hos kvinder (for at tage højde for menstruationscyklus).

Alle deltagere vil gennemgå alle eksperimentelle sessioner i randomiseret, modvægtet rækkefølge. Deltagerne vil ikke blive informeret om, hvilket lægemiddel der blev modtaget under hvilken session, før efter afslutningen af ​​hele eksperimentelle undersøgelse. Efter udfyldelse af informeret skriftligt samtykke og sundhedsspørgeskemaet (indsendt sammen med denne ansøgning) vil deltagerne blive bekendt med målingerne og udstyret.

STATISTISKE ANALYSER Forskelle i svar før og efter test mellem besøg vil blive undersøgt ved brug af lineær blandet modal analyse. Variabiliteten mellem dage af baseline-responser vil blive undersøgt ved hjælp af parrede to-halede T-tests. Repeterbarhed mellem dage inden for forsøgspersoner vil blive bestemt ved hjælp af Pearsons (r) og intraklasse-korrelationskoefficienter (ICC2,1: ​​to-vejs tilfældige effekter, absolut overensstemmelse, enkelt bedømmer/måling. Variationskoefficienter inden for fag vil blive beregnet for vurderinger mellem dage.

BEGRUNDELSE AF PRØVESTØRRELSE Der er ingen tidligere undersøgelser, som man kan basere a priori effektberegninger på. Som sådan vurderer vi, baseret på tidligere undersøgelser fra vores laboratorium, der vurderer de samme resultater før og efter andre farmakologiske indgreb, at vi vil være tilstrækkeligt drevne til at se ændringer i cerebrale variabler fra baseline med en prøvestørrelse på n=~15.