Ludzki mózgowy przepływ krwi i serotonina

CEL Określenie wpływu ostrego selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) na czynność naczyń mózgowych u ludzi

HIPOTEZA Stawiamy hipotezę, że SSRI nie wpłynie na reaktywność CO2 (miara czynności naczyń mózgowych); zmniejszy sprzężenie nerwowo-naczyniowe (miara regionalnej mózgowej regulacji metabolizmu układu naczyniowego) i zwiększy odpowiedź wentylacyjną na CO2 (miara chemiowrażliwości pnia mózgu).

Uzasadnienie:

Istnieje wiele dowodów na modelach zwierzęcych, że neuroprzekaźnik serotonina (5-hydroksytryptamina; 5-HT) jest integralnym składnikiem sygnalizacji neuronalnej w obszarach pnia mózgu kontrolujących wentylację i że takie neurony 5-HT bezpośrednio unerwiają naczynia krwionośne i astrocyty (komórki mózgowe kontrolujące przepływ krwi) w pniu mózgu. Uważa się, że obszary pnia mózgu, w szczególności jądra szwu, zawierające neurony 5-HT, są aktywnie zaangażowane w regulację mikrokrążenia mózgowego. Obszerne dowody przedkliniczne sugerują, że 5-HT bezpośrednio przyczynia się do neurogennej kontroli łożysk naczyniowych otaczających jądra szwu z powodu neuronalnego uwalniania 5-HT. Ponadto wzrost 5-HT może prowadzić do rozłączenia CBF i metabolizmu mózgowego.

Zwiększone uwalnianie lub dostępność 5-HT (np. poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego) prowadzi do zmniejszenia związku między CBF a metabolizmem mózgowym, potencjalnie wskazując na upośledzenie układu naczyniowego mózgu w odpowiedzi na potrzeby mózgu.

U ludzi doustny buspiron (częściowy agonista 5-HT) zmniejsza CBF w obszarach tylnego zakrętu obręczy, podczas gdy m-CPP (mieszany agonista/antagonista 5-HT) zwiększa mózgowe metaboliczne wykorzystanie glukozy (CMRglu) w kilku regionach. Wzrost CMRglu o 4% do 5% w korze przedczołowej i względny spadek o 3% w obszarach potyliczno-skroniowych występuje podczas doustnej fenfluraminy (analog 5-HT; zwiększa pozakomórkowe poziomy serotoniny). Wzrost CBF w obustronnej korze czołowej, ale spadek w obustronnej korze skroniowej i lewym wzgórzu występuje również w odpowiedzi na dożylną fenfluraminę. Doustna fenfluramina zwiększa CMRglu w lewych obszarach przedczołowych, ale CMRglu zmniejsza się w obszarach prawej półkuli. Paroksetyna – powszechnie przepisywany selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – zmniejsza spoczynkową perfuzję mózgową, zwłaszcza w pniu mózgu. Wreszcie CMRglu zmniejsza się w częściach ciała migdałowatego, hipokampie i prążkowiu oraz zwiększa się w prawym górnym płacie ciemieniowym po doustnym podaniu fluoksetyny. Podsumowując, z pewnością istnieje modyfikacja zarówno CBF, jak i CMRO2 z zaburzeniami 5-HT, jednak nie jest jasne, czy wpływa to na regulację naczyń mózgowych per se.

Dożylny wlew ketanserinu – leku stosowanego w leczeniu nadciśnienia z właściwościami hamowania receptorów adrenergicznych, który ma również pewne właściwości selektywnego antagonisty receptora 5-HT2A – ma niewielki wpływ na podstawową CBF lub obronę mózgu przed zmianami ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla w krwi tętniczej (PaCO2) lub ciśnienia krwi, ale zmniejsza mózgowy metabolizm O2. Jednak ketanserin wywołuje również niedociśnienie (obniżone średnie ciśnienie tętnicze), które zakłóca analizę odpowiedzi CBF, jeśli nie jest uwzględnione. Chociaż serotonina jako taka ma pewne działanie zwężające naczynia krwionośne, prawdziwe SSRI mają niewielki lub żaden wpływ na ciśnienie krwi u ludzi, dlatego trudno jest przypisać te efekty wyłącznie efektom związanym z 5-HT.

Serotonina jest transportowana w krążeniu związana z płytkami krwi, a uwalnianie tego związanego z płytkami 5-HT wiąże się ze zwiększoną odpowiedzią immunologiczną (uwalnianie interleukiny-6) z układu naczyniowego. W związku z tym istnieje precedens do oceny wpływu SSRI na związany z płytkami krwi i wolny 5-HT w osoczu, a także na wydzielanie kortyzolu nadnerczy i odpowiedzi immunologiczne w mózgu. Jest to istotne dla ostrego wpływu SSRI na czynniki, które przyczyniają się do zdrowia układu sercowo-naczyniowego przez całe życie.

Prawie 1 na 4 Kanadyjczyków będzie cierpieć na depresję w ciągu swojego życia. Chociaż ostatnio pojawiły się spory dotyczące związku między serotoniną a depresją, rozpowszechnienie SSRI jest niezaprzeczalne. Spośród dorosłych z Ameryki Północnej, u których zdiagnozowano depresję, 61,6% stosuje leki z grupy SSRI; podczas gdy w latach 2015-2018 ~ 13% mieszkańców Ameryki Północnej w wieku powyżej 18 lat zgłosiło przyjmowanie leków przeciwdepresyjnych. Citalopram, wysoce selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT, został przepisany ponad 30 milionom pacjentów w ponad 70 krajach. Biorąc pod uwagę rozpowszechnienie SSRI i potencjalne implikacje, jakie dysregulacja nerwowo-naczyniowa związana z 5-HT może mieć dla funkcji naczyń mózgowych (oraz kontroli wentylacji i kontroli ciśnienia krwi, biorąc pod uwagę znaczenie sygnalizacji 5-HT w pniu mózgu), zaskakujące jest, że tak mało pracy zbadano efekty mózgowe. Niewiele jest prac na ludziach oceniających aktywność serotoniny w dynamicznej regulacji CBF. Reakcje mózgowe na pięć głównych czynników, dla których regulowany jest CBF [tj. O2, CO2, średnie ciśnienie krwi tętniczej, metabolizm mózgowy i kontrola autonomiczna], reprezentują funkcjonalną reaktywność układu naczyniowego mózgu. Pomiar tych wyników może dać wgląd w szereg mechanizmów naczyniowych i jest szeroko stosowany w badaniach i warunkach klinicznych.

Chociaż kilka badań oceniało podstawowe CBF i CMRO2 w stanie stacjonarnym podczas zaburzeń 5-HT, żadne nie badało wpływu podawania SSRI na czynność naczyń mózgowych, ponieważ żadne nie stosowało technik pomiaru CBF z wystarczającą rozdzielczością czasową, aby to zrobić.

Projekt badawczy:

Badanie to zostanie przeprowadzone w Centrum Zdrowia Serca, Płuc i Naczyń w kampusie UBC Okanagan. Uczestnicy odwiedzą laboratorium trzykrotnie, z których pierwsza powinna trwać ~30 minut, a reszta nie powinna trwać dłużej niż ~7 godzin każda; łącznie ~ 14,5 godziny.

Pierwsza wizyta będzie składała się z wizyty zapoznawczej, podczas której uczestnicy otrzymają wszystkie informacje dotyczące badania, a jeśli wyrażą świadomą zgodę, zostaną następnie zeskanowane zarówno ICA, jak i oba VA za pomocą ultrasonografii dupleksowej w celu oceny drożności wiarygodnych obrazów. Po zaznajomieniu uczestnicy dwukrotnie odwiedzą laboratorium, by przejść wizyty eksperymentalne, które obejmą: wizytę z placebo i wizytę z SSRI. Abyśmy mogli zapewnić pełne wypłukanie SSRI między wizytami, dwie wizyty eksperymentalne zostaną zaplanowane w odstępie jednego tygodnia u mężczyzn i jednego miesiąca u kobiet (w celu uwzględnienia cyklu miesiączkowego).

Wszyscy uczestnicy przejdą wszystkie sesje eksperymentalne, w losowej, zrównoważonej kolejności. Uczestnicy nie zostaną poinformowani o tym, który lek został przyjęty podczas której sesji, aż do zakończenia całego badania eksperymentalnego. Po wypełnieniu świadomej pisemnej zgody i wypełnieniu ankiety zdrowotnej (dostarczonej wraz z niniejszym wnioskiem) uczestnicy zostaną zapoznani z pomiarami i wyposażeniem.

ANALIZY STATYSTYCZNE Różnice w odpowiedziach przed i po teście między wizytami zostaną zbadane przy użyciu liniowej mieszanej analizy modalnej. Międzydniowa zmienność odpowiedzi wyjściowych zostanie zbadana przy użyciu sparowanych dwustronnych testów t. Powtarzalność między dniami w obrębie przedmiotów zostanie określona przy użyciu współczynników korelacji Pearsona (r) i wewnątrzklasowych (ICC2,1: ​​dwukierunkowe efekty losowe, absolutna zgodność, pojedynczy oceniający/pomiar. Wewnątrzobiektowe współczynniki zmienności zostaną obliczone dla ocen międzydniowych.

UZASADNIENIE WIELKOŚCI PRÓBY Nie ma wcześniejszych badań, na których można by oprzeć obliczenia mocy a priori. W związku z tym szacujemy, na podstawie wcześniejszych badań z naszego laboratorium oceniających te same wyniki przed i po innych interwencjach farmakologicznych, że będziemy mieli odpowiednią moc, aby zobaczyć zmiany w zmiennych mózgowych od wartości wyjściowych przy wielkości próby n = ~ 15.