Flusso sanguigno cerebrale umano e serotonina

SCOPO Determinare l'influenza dell'inibizione acuta selettiva della ricaptazione della serotonina (SSRI) sulla funzione cerebrovascolare nell'uomo

IPOTESI Ipotizziamo che l'SSRI non influirà sulla reattività della CO2 (una misura della funzione vascolare cerebrale); ridurrà l'accoppiamento neurovascolare (una misura della regolazione del metabolismo cerebrale regionale del sistema vascolare) e aumenterà la risposta ventilatoria alla CO2 (una misura della chemiosensibilità del tronco encefalico).

Giustificazione:

Esistono ampie prove nei modelli animali che il neurotrasmettitore serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) è un componente integrale nella segnalazione neuronale nelle aree del tronco cerebrale che controllano la ventilazione e che tali neuroni 5-HT innervano direttamente i vasi sanguigni e gli astrociti (cellule cerebrali che controllano il flusso sanguigno) nel tronco cerebrale. Le aree del tronco cerebrale, in particolare quelle dei nuclei del rafe, contenenti neuroni 5-HT, sono state implicate come attivamente coinvolte nella regolazione microvascolare cerebrale. Ampie prove precliniche suggeriscono che la 5-HT contribuisce direttamente al controllo neurogenico dei letti vascolari che circondano i nuclei del rafe a causa del rilascio neuronale di 5-HT. Inoltre, gli aumenti di 5-HT possono portare a un disaccoppiamento del CBF e del metabolismo cerebrale.

L'aumento del rilascio o della disponibilità di 5-HT (ad esempio, attraverso l'inibizione della ricaptazione) porta a una diminuzione della relazione tra CBF e metabolismo cerebrale, indicando potenzialmente una compromissione della vascolarizzazione cerebrale per rispondere ai bisogni del cervello.

Nell'uomo, il buspirone orale (un agonista parziale di 5-HT) riduce il CBF nelle regioni del cingolo posteriore mentre m-CPP (agonista/antagonista misto di 5-HT) aumenta l'utilizzo metabolico cerebrale del glucosio (CMRglu) in diverse regioni. Aumenti di CMRglu dal 4% al 5% nella corteccia prefrontale e diminuzioni relative del 3% nelle regioni occipitotemporali si verificano durante la fenfluramina orale (un analogo della 5-HT; aumenta i livelli extracellulari di serotonina). Aumenti del CBF nella corteccia frontale bilaterale ma diminuzioni all'interno della corteccia temporale bilaterale e del talamo sinistro si verificano anche in risposta alla fenfluramina per via endovenosa. La fenfluramina orale aumenta la CMRglu nelle regioni prefrontali sinistre, ma la CMRglu diminuisce nelle regioni dell'emisfero destro. La paroxetina - un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) comunemente prescritto - riduce la perfusione cerebrale a riposo soprattutto nel tronco encefalico. Infine, CMRglu si riduce in parti dell'amigdala, dell'ippocampo e dello striato e aumenta nel lobo parietale superiore destro, in seguito alla somministrazione orale di fluoxetina. In sintesi, c'è certamente una modifica sia di CBF che di CMRO2 con perturbazioni di 5-HT, tuttavia, non è chiaro se la regolazione vascolare cerebrale di per sé sia ​​influenzata.

L'infusione endovenosa di ketanserina - un farmaco usato per trattare l'ipertensione con le sue proprietà di inibizione del recettore adrenergico che ha anche alcune proprietà selettive di antagonista del recettore 5-HT2A - ha scarso effetto sul CBF basale, o difesa cerebrale contro le variazioni della pressione parziale dell'anidride carbonica arteriosa (PaCO2) o della pressione sanguigna, ma riduce il metabolismo cerebrale dell'O2 nell'intero cervello. Tuttavia, la ketanserina provoca anche ipotensione (pressione arteriosa media abbassata) che confonde le analisi delle risposte CBF se non viene presa in considerazione. Sebbene la serotonina di per sé abbia alcuni effetti vasocostrittori, i veri SSRI hanno effetti minimi o nulli sulla pressione sanguigna negli esseri umani, in quanto tali, è difficile assegnare questi effetti esclusivamente agli effetti correlati alla 5-HT.

La serotonina viene trasportata in circolo legata alle piastrine e il rilascio di questo 5-HT legato alle piastrine è associato a un aumento delle risposte immunitarie (rilascio di interleuchina-6) dal sistema vascolare. Pertanto, esiste un precedente per valutare gli effetti degli SSRI sulla 5-HT plasmatica libera e legata alle piastrine, nonché sulla secrezione di cortisolo surrenale e sulle risposte immunologiche nel cervello. Ciò è rilevante per gli impatti acuti degli SSRI sui fattori che contribuiscono alla salute cardiovascolare per tutta la vita.

Quasi 1 canadese su 4 soffrirà di depressione nel corso della propria vita. Sebbene ci sia stato un recente dissenso sull'associazione tra serotonina e depressione, la prevalenza degli SSRI è innegabile. Degli adulti nordamericani con diagnosi di depressione, il 61,6% usa SSRI; mentre tra il 2015 e il 2018, circa il 13% dei nordamericani di età superiore ai 18 anni ha riferito di aver assunto farmaci antidepressivi. Il citalopram, un inibitore della ricaptazione della 5-HT altamente selettivo, è stato prescritto a più di 30 milioni di pazienti in più di 70 paesi. Data la prevalenza degli SSRI e le potenziali implicazioni che la disregolazione neurovascolare correlata alla 5-HT può avere per la funzione vascolare cerebrale (e il controllo della ventilazione e della pressione arteriosa data l'importanza della segnalazione della 5-HT nel tronco encefalico) è sorprendente che così poco lavoro abbia studiato gli effetti cerebrali. C'è poco lavoro nell'uomo per valutare l'attività della serotonina nella regolazione dinamica del CBF. Le risposte cerebrali ai cinque driver principali per i quali il CBF è regolato [ovvero O2, CO2, pressione arteriosa media, metabolismo cerebrale e controllo autonomico], rappresentano la reattività funzionale del sistema vascolare cerebrale. La misurazione di questi risultati può fornire informazioni su una serie di meccanismi vascolari e sono ampiamente utilizzati nella ricerca e in contesti clinici.

Sebbene diversi studi abbiano valutato il CBF e il CMRO2 allo stato stazionario basale durante le perturbazioni 5-HT, nessuno ha studiato gli effetti della somministrazione di SSRI sulla funzione vascolare cerebrale poiché nessuno ha utilizzato tecniche di misurazione del CBF con sufficiente risoluzione temporale per farlo.

Progetto di ricerca:

Questo studio sarà eseguito presso il Center for Heart, Lung and Vascular Health presso l'UBC Okanagan Campus. I partecipanti visiteranno il laboratorio in tre occasioni, la prima delle quali dovrebbe durare ~ 30 minuti e il resto delle quali non dovrebbe durare più di ~ 7 ore ciascuna; complessivamente per un totale di ~ 14,5 ore.

La prima visita consisterà in una visita di familiarizzazione in cui ai partecipanti verranno fornite tutte le informazioni relative allo studio e, in caso di consenso informato, verranno quindi scansionati sia gli ICA che entrambi i VA utilizzando l'ecografia duplex per valutare la pervietà di immagini affidabili. Dopo la familiarizzazione, i partecipanti visiteranno il laboratorio in due occasioni, per sottoporsi a visite sperimentali che includeranno: una visita placebo e una visita SSRI. In modo da poter garantire la completa eliminazione dell'SSRI tra le visite, le due visite sperimentali saranno programmate a una settimana di distanza nei maschi ea un mese di distanza nelle femmine (per tenere conto del ciclo mestruale).

Tutti i partecipanti saranno sottoposti a tutte le sessioni sperimentali, in ordine casuale e controbilanciato. I partecipanti non saranno informati di quale farmaco è stato ricevuto durante quale sessione fino al completamento dell'intero studio sperimentale. Al completamento del consenso informato scritto e del questionario sulla salute (inviato insieme a questa domanda) i partecipanti saranno familiarizzati con le misurazioni e le attrezzature.

ANALISI STATISTICHE Le differenze nelle risposte pre e post test tra le visite saranno esaminate utilizzando l'analisi modale mista lineare. La variabilità tra i giorni delle risposte al basale sarà esaminata utilizzando test T a due code accoppiati. La ripetibilità tra i giorni all'interno dei soggetti sarà determinata utilizzando i coefficienti di correlazione di Pearson (r) e intraclasse (ICC2,1: ​​effetti casuali a due vie, accordo assoluto, singolo valutatore/misurazione. I coefficienti di variazione all'interno dei soggetti saranno calcolati per le valutazioni tra giorni.

GIUSTIFICAZIONE DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE Non ci sono studi precedenti su cui basare calcoli di potenza a priori. Pertanto, stimiamo, sulla base di studi precedenti del nostro laboratorio che valutano gli stessi risultati pre vs post altri interventi farmacologici, che saremo adeguatamente alimentati per vedere i cambiamenti nelle variabili cerebrali rispetto al basale con una dimensione del campione di n = ~ 15.