Lidský cerebrální průtok krve a serotonin

ÚČEL Stanovit vliv akutní selektivní inhibice zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) na cerebrovaskulární funkci u lidí

HYPOTÉZA Předpokládáme, že SSRI neovlivní reaktivitu CO2 (míra cerebrální vaskulární funkce); sníží neurovaskulární spojení (míra regulace regionálního cerebrálního metabolismu vaskulatury) a zvýší ventilační odpověď na CO2 (míra chemosenzitivity mozkového kmene).

Odůvodnění:

Na zvířecích modelech existuje dostatek důkazů, že neurotransmiter serotonin (5-hydroxytryptamin; 5-HT) je nedílnou součástí neuronální signalizace v oblastech mozkového kmene řídící ventilaci a že takové neurony 5-HT přímo inervují krevní cévy a astrocyty (mozkové buňky řídící průtok krve) v mozkovém kmeni. Oblasti mozkového kmene, zejména ty raphe nuclei, obsahující 5-HT neurony, byly zapleteny do aktivní účasti na cerebrální mikrovaskulární regulaci. Rozsáhlé předklinické důkazy naznačují, že 5-HT přispívá přímo k neurogenní kontrole vaskulárních řečišť obklopujících jádra raphe v důsledku uvolňování 5-HT z neuronů. Kromě toho může zvýšení 5-HT vést k odpojení CBF a mozkového metabolismu.

Zvýšené uvolňování nebo dostupnost 5-HT (např. prostřednictvím inhibice zpětného vychytávání) vede ke snížení vztahu mezi CBF a cerebrálním metabolismem, což může potenciálně indikovat a zhoršit mozkové vaskulatury, aby odpovídaly potřebám mozku.

U lidí perorální buspiron (částečný agonista 5-HT) snižuje CBF v oblastech zadního cingulátu, zatímco m-CPP (smíšený agonista/antagonista 5-HT) zvyšuje cerebrální metabolické využití glukózy (CMRglu) v několika oblastech. Během perorálního podávání fenfluraminu (analog 5-HT; zvyšuje extracelulární hladiny serotoninu) dochází ke zvýšení CMRglu o 4 % až 5 % v prefrontálním kortexu a relativnímu snížení o 3 % v okcipitotemporálních oblastech. Zvýšení CBF v bilaterálním frontálním kortexu, ale snížení v bilaterálním temporálním kortexu a levém thalamu také nastává v reakci na intravenózní podání fenfluraminu. Perorální fenfluramin zvyšuje CMRglu v levých prefrontálních oblastech, ale CMRglu snižuje v oblastech pravé hemisféry. Paroxetin – běžně předepisovaný selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) – snižuje klidovou cerebrální perfuzi zejména v mozkovém kmeni. Konečně, CMRglu je redukován v částech amygdaly, hippocampu a striata a zvyšuje se v pravém horním parietálním laloku po perorálním podání fluoxetinu. Stručně řečeno, jistě existuje modifikace jak CBF, tak CMRO2 s poruchami 5-HT, není však jasné, zda je ovlivněna cerebrální vaskulární regulace jako taková.

Uvádí se, že intravenózní infuze ketanserinu - léku používaného k léčbě hypertenze s jeho vlastnostmi inhibující adrenergní receptory, který má také některé vlastnosti selektivního antagonisty receptoru 5-HT2A - má malý účinek na bazální CBF nebo mozkovou obranu proti změnám parciálního tlaku arteriálního oxidu uhličitého (PaCO2) nebo krevního tlaku, ale snižuje metabolismus mozkového O2 v celém mozku. Ketanserin však také vyvolává hypotenzi (snížený střední arteriální tlak), která, pokud není zohledněna, zmate analýzy odpovědí CBF. Ačkoli serotonin sám o sobě má určité vazokonstrikční účinky, skutečné SSRI mají malé nebo žádné účinky na krevní tlak u lidí, jako takové je obtížné přiřadit tyto účinky pouze účinkům souvisejícím s 5-HT.

Serotonin je transportován v oběhu vázaný na krevní destičky a uvolňování tohoto 5-HT vázaného na krevní destičky je spojeno se zvýšenou imunitní odpovědí (uvolňování interleukinu-6) z vaskulatury. Jako takový existuje precedens pro hodnocení účinků SSRI na krevní destičky vázané a volné plazmatické 5-HT, stejně jako sekreci kortizolu nadledvinami a imunologické reakce v mozku. To je relevantní pro akutní dopady SSRI na faktory, které přispívají k celoživotnímu kardiovaskulárnímu zdraví.

Téměř 1 ze 4 Kanaďanů bude v průběhu svého života trpět depresí. Ačkoli v poslední době panuje nejednotnost ohledně vztahu mezi serotoninem a depresí, prevalence SSRI je nepopiratelná. Ze severoamerických dospělých s diagnózou deprese užívá 61,6 % SSRI; zatímco v letech 2015 až 2018 ~ 13 % Severoameričanů starších 18 let hlásilo užívání antidepresiv. Citalopram, vysoce selektivní inhibitor zpětného vychytávání 5-HT, byl předepsán >30 milionům pacientů ve >70 zemích. Vzhledem k prevalenci SSRI a potenciálním důsledkům, které může mít neurovaskulární dysregulace související s 5-HT pro cerebrální vaskulární funkci (a kontrolu ventilace a kontrolu krevního tlaku vzhledem k důležitosti signalizace 5-HT v mozkovém kmeni), je překvapivé, že tak málo práce zkoumalo cerebrální účinky. U lidí je málo práce hodnotící aktivitu serotoninu v dynamické regulaci CBF. Mozkové reakce na pět hlavních hnacích sil, pro které je CBF regulován (tj. O2, CO2, střední arteriální krevní tlak, cerebrální metabolismus a autonomní kontrola), představují funkční reaktivitu mozkové vaskulatury. Měření těchto výsledků může poskytnout pohled na řadu vaskulárních mechanismů a je široce používáno ve výzkumu a klinickém prostředí.

Ačkoli několik studií hodnotilo bazální ustálený stav CBF a CMRO2 během 5-HT perturbací, žádná nezkoumala účinky podávání SSRI na cerebrální vaskulární funkci, protože žádná k tomu nepoužila techniky měření CBF s dostatečným časovým rozlišením.

Design výzkumu:

Tato studie bude provedena v Centru pro zdraví srdce, plic a cév v kampusu UBC Okanagan. Účastníci navštíví laboratoř třikrát, z nichž první by měla trvat ~30 minut a zbytek by neměl trvat déle než ~7 hodin; celkem asi 14,5 hodiny.

První návštěva se bude skládat ze seznamovací návštěvy, při které účastníci dostanou všechny informace týkající se studie, a pokud dají informovaný souhlas, budou následně skenovány oba ICA a oba VA pomocí duplexního ultrazvuku, aby se posoudila průchodnost spolehlivých snímků. Po seznámení účastníci navštíví laboratoř při dvou příležitostech, aby podstoupili experimentální návštěvy, které budou zahrnovat: návštěvu placeba a návštěvu SSRI. Abychom mohli zajistit úplné vyplavení SSRI mezi návštěvami, budou dvě experimentální návštěvy naplánovány s týdenním odstupem u mužů a s odstupem jednoho měsíce u žen (s ohledem na menstruační cyklus).

Všichni účastníci podstoupí všechna experimentální sezení v náhodném, vyváženém pořadí. Účastníci nebudou informováni o tom, jaký lék dostali během kterého sezení, až po dokončení celé experimentální studie. Po vyplnění informovaného písemného souhlasu a zdravotního dotazníku (zadaného spolu s touto přihláškou) budou účastníci seznámeni s měřením a vybavením.

STATISTICKÉ ANALÝZY Rozdíly v odezvách před a po testu mezi návštěvami budou zkoumány pomocí lineární smíšené modální analýzy. Mezidenní variabilita výchozích odpovědí bude zkoumána pomocí párových dvoustranných T-testů. Opakovatelnost mezi dny v rámci subjektů bude určena pomocí Pearsonových (r) a vnitrotřídních korelačních koeficientů (ICC2,1: ​​obousměrné náhodné efekty, absolutní shoda, jeden hodnotitel/měření). Variační koeficienty v rámci jednotlivých subjektů budou vypočítány pro mezidenní hodnocení.

ODŮVODNĚNÍ VELIKOSTI VZORKU Neexistují žádné předchozí studie, na kterých by bylo možné založit apriorní výpočty výkonu. Na základě předchozích studií z naší laboratoře hodnotících stejné výsledky před jinými farmakologickými intervencemi jako takové odhadujeme, že budeme dostatečně schopni vidět změny v cerebrálních proměnných od výchozí hodnoty s velikostí vzorku n=~15.