혈소판감소증이 있는 미숙아 신생아의 결과 예측(전망) (PROSPECT)
혈소판 감소증이 있는 미숙아의 출혈에 대한 동적 예측
근거: 혈소판 수가 낮은 미숙아는 출혈 예방을 목적으로 예방적 혈소판 수혈을 받습니다. 그러나 어떤 경우에 혈소판 수혈이 출혈 위험을 감소시키는지 또는 득보다 실이 더 많은지는 확실하지 않습니다. 대규모 무작위 시험에서 수혈을 위한 혈소판 수 역치가 높을수록 사망률 및 주요 출혈이 높아지는 것으로 나타났습니다. 이는 혈소판 수혈이 신생아에게 해를 끼친다는 것을 의미합니다. 혈소판 수혈의 위험/이점에 대한 통찰력을 얻기 위해 연구자들은 유럽의 여러 NICU에서 주요 출혈에 대해 최근 개발된 동적 예측 모델을 검증하고 예방적 혈소판 수혈이 출혈 위험 및 잠재적 수혈 관련 부작용에 미치는 영향을 조사할 것입니다. . 이 모델은 향후 연구에서 수혈에 대한 향상된 적응증을 정의하는 데 사용될 수 있으며, 궁극적인 목표는 취약한 인구 집단에서 수혈 관련 피해를 예방하는 것입니다.
목표:
- NICU에 입원한 중증 혈소판 감소증(혈소판 수 <50x10^9/L)이 있는 미숙아의 국제 코호트에서 기존 동적 예측 모델의 검증.
- 중증 혈소판 감소증이 있는 미숙아 신생아의 다양한 가상 혈소판 수혈 전략에 따라 출혈 위험을 예측할 수 있는 모델 수정.
- 예방적 혈소판 수혈이 기관지폐 이형성증(BPD), 괴사성 장염(NEC), 입증된 패혈증, 미숙아 망막증(ROP), 주요 출혈 및 사망률의 발생과 인과관계가 있는지 조사합니다.
연구 설계: 다기관 국제 후향적 코호트 연구.
연구 모집단: 2017년 1월 1일부터 2022년 1월 1일 사이에 NICU에 입원한 재태 기간 <34주 및 혈소판 수 <50x10^9/L의 신생아.
주요 연구 종료점: 주요 출혈, BPD, NEC, 입증된 패혈증, ROP 및 사망률.
참여, 혜택, 그룹 관련성과 관련된 부담과 위험의 성격과 범위: 본 연구는 후향적 연구이므로 해당되지 않습니다.
연구 개요
상세 설명
소개 및 근거
* 중증 혈소판 감소증을 보이는 신생아와 예방적 혈소판 수혈로 혜택을 받지 못하는 신생아는 누구입니까?
대부분의 혈소판 수혈은 출혈 예방을 목적으로 중증 혈소판 감소증(즉, 혈소판 수가 <50x10^9/L)이 있는 비출혈 신생아에게 예방적으로 제공됩니다. 근본적인 가정은 혈소판이 지혈 중 혈전 형성에 중요한 역할을 하기 때문에 혈소판 감소증을 교정하면 출혈 위험이 감소한다는 것입니다. 그러나 어느 혈소판 수 역치 이하에서 일차 지혈이 손상되어 출혈 위험이 높아지는지, 그리고 이 역치가 모든 조산 신생아에 대해 유사한지는 확실하지 않습니다. 더욱이, 어떤 경우에 혈소판 수혈이 출혈 위험을 감소시키는지, 혈소판 수혈이 득보다 실이 더 많은지 확실하지 않습니다. 조산아를 대상으로 높은(50x10^9/L) 예방적 혈소판 수혈 역치와 낮은(25x10^9/L) 예방적 혈소판 수혈 역치를 비교한 국제 무작위 대조 시험(PlaNeT-2/MATISSE)에서는 다음과 같은 경우에 주요 출혈이나 사망이 예기치 않게 증가한 것으로 나타났습니다. 높은 임계값 그룹(26% 대 19%, OR 1.57; 95% CI, 1.06~2.32). 이러한 발견은 미숙아에게 혈소판 수혈이 해를 끼칠 수 있음을 시사합니다. 이는 어떤 신생아가 혈소판 수혈로 혜택을 받는지 조사하는 연구의 필요성을 강조합니다. 현재 연구에서 연구자들은 i) 주요 출혈에 대한 동적 예측 모델을 검증 및 업데이트하고, ii) 예방적 혈소판 수혈이 기관지폐 이형성증(BPD)과 같은 잠재적인 수혈 관련 부작용과 인과적으로 연관될 수 있는지 여부를 조사하는 것을 목표로 합니다. 괴사성 장염(NEC), 입증된 패혈증, 미숙아 망막병증(ROP), 주요 출혈 및 사망률
* 혈소판 감소 신생아의 주요 출혈에 대한 동적 예측 모델
예방적 수혈 결정을 위한 현재의 혈소판 수혈 지침은 혈소판 수 역치를 기준으로 합니다. 그러나 예방적 혈소판 수혈 결정의 계기로서 혈소판 수치의 가치에 관해 심각한 의문이 제기됩니다. 여러 연구에서는 조산아의 혈소판 감소 정도와 출혈 발생률 사이에 상관관계가 거의 없음을 발견했으며, 이는 혈소판 수 이외의 요인이 혈소판 감소 신생아의 출혈 위험을 결정하는 중요한 요인일 수 있음을 시사합니다. 혈소판 수는 유사하지만 임상 상태가 다른 두 명의 신생아는 출혈 위험이 뚜렷할 수 있으며 혈소판 수혈의 혜택이 다를 수 있습니다. 출혈 위험은 혈소판 수 외에 다양한 임상 변수를 포함하는 최근 개발된 동적 모델을 통해 예측할 수 있습니다. 신생아 출혈에 대한 다른 예측 모델과 달리 이 동적 모델의 장점은 시간이 지남에 따라 변하는 임상 변수(예: 혈소판 수 및 기계적 환기)도 고려됩니다. 이러한 방식으로 신생아의 임상 과정을 모델에 통합할 수 있으며 중증 혈소판 감소증 발병 후 첫 주 동안 어느 시점에서든 출혈 위험을 추정할 수 있습니다.
* 임상에 사용하기 전 신규 환자에 대한 모델 검증 필요
개발 코호트에서 잘 수행되는 예측 모델은 원래 데이터 세트에 맞게 개발되었기 때문에 다른 코호트에서는 성능이 떨어지는 경우가 많습니다. 임상 실습에서의 사용을 고려하기 전에 임상의가 예측 모델을 사용하려는 환자를 대표하는 환자를 포함하는 다른 코호트에서 검증해야 합니다. 따라서 연구자들은 유럽의 신생아 집중 치료실(NICU)에 입원한 새로운 조산아 집단에서 동적 모델을 검증할 것입니다.
* 가상의 혈소판 수혈 전략에 따른 출혈 위험 예측
예측과 병인학은 일반적으로 목표, 사용 및 통계적 접근 방식이 다른 두 가지 별개의 연구 영역이지만 모델의 목표가 의사 결정을 알리는 것인 경우 예측 연구와 인과 추론 연구의 방법이 필요합니다. 연구자들은 다양한 가상의 혈소판 수혈 전략 하에서 출혈 위험을 예측할 수 있도록 기존 동적 모델을 수정하여 예방적 혈소판 수혈이 제공되지 않는 경우('치료되지 않은 위험') 및 예방적 혈소판 수혈이 제공되지 않는 경우 출혈 위험을 예측하는 데 모델을 사용할 수 있습니다. 수혈이 제공될 것입니다('치료된 위험'). 모델이 좋은 예측 성능을 보이면 수혈 적응증을 정의하는 데 사용할 수 있으며, 모델 기반 수혈 결정의 효과와 혈소판 수 기반 수혈 결정의 효과를 비교하기 위해 무작위 대조 영향 연구를 설계할 수 있습니다. 궁극적으로, 개별화된 치료 효과의 추정치는 미숙아를 위한 수혈 전략을 최적화하기 위한 개별화된 혈소판 수혈 지침 개발에 사용될 수 있습니다.
샘플 크기 계산
2019년에는 재태 연령이 34주 미만인 신생아 3089명이 네덜란드에서 태어났으며, 그 중 2176명(70%)의 신생아가 네덜란드 NICU 중 한 곳에 입원했습니다. 네덜란드 NICU에 입원한 중증 혈소판 감소증 조산 신생아의 출혈 결과 발생률에 대한 데이터는 동적 예측 모델의 개발 코호트에서 이용 가능했습니다[6]. 7개의 참여 NICU에 5년(2010-2014)의 포함 기간 동안 임신 기간이 34주 미만인 9333명의 신생아 중 640명(6.9%)의 중증 혈소판 감소증 신생아가 포함되었습니다. 이 모집단에서 10일 추적 기간 동안 640명 중 63명(10%)의 신생아에게 주요 출혈이 발생했고, 640명의 신생아 중 73명(11%)이 사망했으며, 640명의 신생아 중 132명(21%)이 주요 출혈이 발생하거나 사망했습니다(21%). 업 기간. 외부 검증에 필요한 최소 샘플 크기를 결정하기 위해 조사관은 관찰/예상(O/E) 비율, 보정 기울기 및 c-통계량의 정확한 추정을 목표로 Riley와 동료가 제안한 공식을 사용했습니다. 연구원의 계산에 따르면 보정 및 식별 측정을 정확하게 추정하려면 최소 1200명의 참가자(120건의 주요 출혈)가 필요하며 이 숫자는 보정 기울기에 따라 결정됩니다. 5년에 걸쳐 연구자들은 네덜란드의 모든 NICU에서 약 900명의 신생아(약 90개의 주요 출혈 사건)와 다른 유럽 국가의 NICU에서 온 300명의 신생아(약 30개의 주요 출혈 사건)를 포함할 것으로 예상합니다.
통계 분석
조사관은 데이터 분석을 시작하기 전에 전체 통계 분석 계획을 작성합니다. 누락된 데이터는 적절한 경우 단순 대체 또는 다중 대체를 사용하여 처리됩니다.
윤리적 고려사항
본 연구는 헬싱키 선언(제64차 WMA 총회, 2013년 10월) 및 일반 데이터 보호 규정(GDPR)의 원칙에 따라 수행됩니다. 또한, 이 연구는 개인 예후 또는 진단을 위한 다변량 예측 모델의 투명한 보고(TRIPOD) 지침에 따라 보고될 예정입니다. 인간 대상 의학 연구법(WMO)은 적용되지 않습니다. 조사관은 윤리적(비WMO) 승인을 위해 조정 및 참여 센터의 기관 검토 위원회에 연구 프로토콜을 제출합니다.
데이터 처리 및 저장
의도된 사용, 기밀성, 보안, 데이터 공유 및 잠재적인 재정적 비용에 관해 시작 센터와 참여 센터 간에 데이터 공유 계약(DSA)이 체결됩니다. 본 연구에 필요한 모든 데이터는 연구 간호사, 데이터 관리자, 의대생 및 박사 과정 학생을 포함할 수 있는 연구 담당자가 현지 및 조정 조사관의 감독 하에 Castor 데이터베이스의 전자 표준화 사례 보고서 양식(eCRF)으로 수집합니다. 승인된 연구 팀 구성원(예: 조정 조사관, 주요 조사관, 전담 데이터 관리자 및 통계학자)만이 데이터베이스에 액세스할 수 있으며 사용자 ID 및 비밀번호 액세스가 필요합니다. 데이터 세트는 인코딩되며 환자 식별 로그는 데이터와 별도로 저장됩니다. 피험자 식별 로그는 사이트별로 로컬로 보관됩니다. 조사관은 데이터베이스를 가능한 한 거의 식별할 수 없도록 만들 것이므로 데이터를 개인별로 추적하는 데 상당한 노력이 필요합니다.
모니터링 및 품질 보증
이 관찰 연구와 관련된 무시할 수 있는 위험을 고려하면 공식적인 모니터링 계획은 필요하지 않습니다.
- 공개 및 출판 정책
오픈 액세스 동료 심사를 거친 국제 과학 저널에 출판할 계획입니다. 또한 그 결과는 박사학위 논문으로 발표될 예정이다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, 네덜란드, 6525 GA
- Radboud University Medical Center, Amalia Children's hospital
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Limburg
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Maastricht, Limburg, 네덜란드, 6229 HX
- Maastricht University Medical Center, MosaKids
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North Brabant
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Veldhoven, North Brabant, 네덜란드, 5504 DB
- Maxima Medical Center
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North Holland
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Amsterdam, North Holland, 네덜란드, 1081 HV
- Amsterdam University Medical Center, Emma Children's hospital, location VUmc
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Amsterdam, North Holland, 네덜란드, 1105 AZ
- Amsterdam University Medical Center, Emma Children's hospital, location AMC
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Overijssel
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Zwolle, Overijssel, 네덜란드, 8025 AB
- Isala Clinics
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Provincie Groningen
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Groningen, Provincie Groningen, 네덜란드, 9713 GZ
- University Medical Center Groningen, Beatrix Children's hospital
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South Holland
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Leiden, South Holland, 네덜란드, 2333 ZA
- Leiden University Medical Center, Willem Alexander Children's hospital
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Rotterdam, South Holland, 네덜란드, 3015 CN
- Erasmus University Medical Center, Sophia pediatric hospital
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Utrecht
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Utrecht, Utrecht, 네덜란드, 3584 EA
- University Medical Center Utrecht, Wilhelmina Children's hospital
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Metropolregion Berlin-Brandenburg
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Berlin, Metropolregion Berlin-Brandenburg, 독일, 10117
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Södermanland and Uppland
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Stockholm, Södermanland and Uppland, 스웨덴, 171 76
- Karolinska University Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 레벨 III NICU에 입학;
- 출생 시 재태 연령 <34주;
- 심각한 혈소판 감소증(혈소판 수 <50x10^9/L).
제외 기준:
- 부모가 자녀의 데이터 사용에 동의하지 않은 모든 신생아,
- 혈소판 수치가 <50x10^9/L)만 있고 위조 가능성이 높은 신생아(예: 샘플 내 혈전, 6시간 이내에 자발적인 혈소판 '회복' 또는 의료 파일에 가짜로 표시된 혈소판 수);
- 주요 또는 생명을 위협하는 선천기형(예: 외과적 개입이 필요한 경우 및/또는 출혈 체질과 관련된 경우)
- 확인된 면역 혈액학적 장애: 면역 용혈성 빈혈(AIHA), 신생아 자가면역 혈소판 감소증, 태아/신생아 동종면역 혈소판 감소증(FNAIT), 자가면역 호중구 감소증(AIN);
- 교환 수혈의 맥락에서만 발생하는 혈소판 감소증;
- 중증 혈소판 감소증 이전의 주요 출혈.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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중증 혈소판감소증이 있는 신생아
2017년 1월 1일부터 2022년 1월 1일 사이에 NICU에 입원한 재태 기간이 34주 미만이고 혈소판 수가 50x10^9/L 미만인 신생아.
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관찰 데이터: 정기 진료 의료 파일 데이터에 기록된 모든 혈소판 수혈.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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NICU 입원 중 주요 출혈 또는 사망이 복합적으로 나타나는 것이 주요 결과입니다. 처음에 대량 출혈이 있었다가 사망한 신생아는 대량 출혈 시점에 종말점에 도달합니다.
기간: 중증 혈소판감소증 발병부터 그 후 1주일까지. 주요 출혈 또는 사망 위험은 이 기간 동안 각 예측 시점으로부터 3일 이내 및 14일 이내에 예측됩니다.
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연구자들은 주요 출혈을 다음 중 하나로 정의했습니다.
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중증 혈소판감소증 발병부터 그 후 1주일까지. 주요 출혈 또는 사망 위험은 이 기간 동안 각 예측 시점으로부터 3일 이내 및 14일 이내에 예측됩니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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기관지폐 이형성증(BPD)
기간: 월경 후 연령(PMA) 36주
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BPD가 있는 연구 참가자 수는 최소 28일 동안 산소에 의존하고/하거나 월경 후 연령(PMA) 36주에 호흡 지원이 필요한 것으로 정의됩니다.
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월경 후 연령(PMA) 36주
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괴사성 장염(NEC)
기간: 중증 혈소판감소증 발생 후 최대 4주까지
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Bell의 기준에 따라 ≥등급 IIA로 정의된 새로운 NEC 에피소드가 있는 연구 참가자 수
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중증 혈소판감소증 발생 후 최대 4주까지
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입증된 패혈증
기간: 중증 혈소판감소증 발생 후 최대 4주까지
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조기 발병(생후 72시간 미만) 패혈증과 후기 발병(생후 72시간 이상) 패혈증을 모두 포함하고 5년 동안 항생제 치료를 받은 양성 혈액 배양으로 정의된 패혈증이 새로 입증된 연구 참가자 수 항생제를 투여하는 동안 사망한 경우에는 더 많은 일 또는 더 짧은 기간이 소요됩니다.
일반적으로 오염 물질로 간주되는 유기체에 대해 양성인 혈액 배양은 C-반응성 단백질(CRP) 수준이 혈액 배양 2일 이내에 >10 mg/L이거나 유기체에 대해 양성인 배양이 최소 2개 있는 경우에만 패혈증 에피소드로 간주되었습니다.
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중증 혈소판감소증 발생 후 최대 4주까지
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미숙아 망막병증(ROP)
기간: 최대 38주 PMA
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PMA 38주까지 치료(예: 레이저 또는 베바시주맙 요법)가 필요한 단측 또는 양측 ROP 단계 ≥2인 연구 참가자 수
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최대 38주 PMA
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인류
기간: 중증 혈소판감소증 발병 후 첫 2주 동안 3일 이내에 사망합니다.
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사망이 주요 출혈과 관련된 경우(직접적인 결과이거나 주요 출혈로 인한 연명 치료 중단 후)를 포함한 사망률.
민감도 분석에서 연구자들은 주요 출혈이나 사망률의 복합적인 결과도 평가할 것입니다.
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중증 혈소판감소증 발병 후 첫 2주 동안 3일 이내에 사망합니다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Hilde van der Staaij, MD, Leiden University Medical Center and Sanquin Blood Supply Foundation
- 수석 연구원: Suzanne F Fustolo-Gunnink, MD/PhD, Sanquin Blood Supply Foundation
- 수석 연구원: Enrico Lopriore, MD/PhD/Prof, Leiden University Medical Center
- 수석 연구원: Johanna G van der Bom, MD/PhD/Prof, Leiden University Medical Center
- 수석 연구원: Camila Caram-Deelder, MSc/PhD, Leiden University Medical Center
- 수석 연구원: Karin Fijnvandraat, MD/PhD/Prof, Amsterdam University Medical Center
- 수석 연구원: Wes Onland, MD/PhD, Amsterdam University Medical Center
- 수석 연구원: Nan van Geloven, MSc/PhD, Leiden University Medical Center
- 수석 연구원: Ilaria Prosepe, MSc, Leiden University Medical Center
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Curley A, Stanworth SJ, Willoughby K, Fustolo-Gunnink SF, Venkatesh V, Hudson C, Deary A, Hodge R, Hopkins V, Lopez Santamaria B, Mora A, Llewelyn C, D'Amore A, Khan R, Onland W, Lopriore E, Fijnvandraat K, New H, Clarke P, Watts T; PlaNeT2 MATISSE Collaborators. Randomized Trial of Platelet-Transfusion Thresholds in Neonates. N Engl J Med. 2019 Jan 17;380(3):242-251. doi: 10.1056/NEJMoa1807320. Epub 2018 Nov 2.
- Davenport P, Sola-Visner M. Hemostatic Challenges in Neonates. Front Pediatr. 2021 Mar 2;9:627715. doi: 10.3389/fped.2021.627715. eCollection 2021.
- Fustolo-Gunnink SF, Fijnvandraat K, Putter H, Ree IM, Caram-Deelder C, Andriessen P, d'Haens EJ, Hulzebos CV, Onland W, Kroon AA, Vijlbrief DC, Lopriore E, van der Bom JG. Dynamic prediction of bleeding risk in thrombocytopenic preterm neonates. Haematologica. 2019 Nov;104(11):2300-2306. doi: 10.3324/haematol.2018.208595. Epub 2019 Feb 28.
- van Geloven N, Swanson SA, Ramspek CL, Luijken K, van Diepen M, Morris TP, Groenwold RHH, van Houwelingen HC, Putter H, le Cessie S. Prediction meets causal inference: the role of treatment in clinical prediction models. Eur J Epidemiol. 2020 Jul;35(7):619-630. doi: 10.1007/s10654-020-00636-1. Epub 2020 May 22.
- Davenport PE, Wood TR, Heagerty PJ, Sola-Visner MC, Juul SE, Patel RM. Platelet Transfusion and Death or Neurodevelopmental Impairment in Children Born Extremely Preterm. JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2352394. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.52394.
- Hernan MA, Wang W, Leaf DE. Target Trial Emulation: A Framework for Causal Inference From Observational Data. JAMA. 2022 Dec 27;328(24):2446-2447. doi: 10.1001/jama.2022.21383.
- Keogh RH, Van Geloven N. Prediction Under Interventions: Evaluation of Counterfactual Performance Using Longitudinal Observational Data. Epidemiology. 2024 May 1;35(3):329-339. doi: 10.1097/EDE.0000000000001713. Epub 2024 Apr 18.
- van der Staaij H, Stanworth SJ, Fustolo-Gunnink SF. Prophylactic Platelet Transfusions: Why Less Is More. Clin Perinatol. 2023 Dec;50(4):775-792. doi: 10.1016/j.clp.2023.07.007. Epub 2023 Aug 31.
- Fustolo-Gunnink SF, Fijnvandraat K, van Klaveren D, Stanworth SJ, Curley A, Onland W, Steyerberg EW, de Kort E, d'Haens EJ, Hulzebos CV, Huisman EJ, de Boode WP, Lopriore E, van der Bom JG; PlaNeT2 and MATISSE collaborators. Preterm neonates benefit from low prophylactic platelet transfusion threshold despite varying risk of bleeding or death. Blood. 2019 Dec 26;134(26):2354-2360. doi: 10.1182/blood.2019000899.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
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QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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기타 연구 ID 번호
- 22-3028
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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IPD 계획 설명
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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