Previsão de resultados em neonatos prematuros com trombocitopenia (PROSPECT) (PROSPECT)

1. INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA

   * Quais neonatos gravemente trombocitopênicos se beneficiam e quais não se beneficiam de transfusões profiláticas de plaquetas?

   A maioria das transfusões de plaquetas são administradas profilaticamente a neonatos sem sangramento com trombocitopenia grave (isto é, contagem de plaquetas <50x10^9/L) com o objetivo de prevenir sangramento. A suposição subjacente é que a correção da trombocitopenia reduz o risco de sangramento, uma vez que as plaquetas desempenham um papel crucial na formação de coágulos durante a hemostasia. No entanto, não está claro abaixo de qual limite de contagem de plaquetas a hemostasia primária prejudicada resulta em maior risco de sangramento e se esse limite é semelhante para todos os neonatos prematuros. Além disso, não está claro em que casos as transfusões de plaquetas reduzem o risco de hemorragia, ou se as transfusões de plaquetas fazem mais mal do que bem. Um ensaio internacional randomizado controlado (PlaNeT-2/MATISSE), que comparou limiares de transfusão profilática de plaquetas elevados (50x10^9/L) versus baixos (25x10^9/L) em neonatos prematuros, revelou um aumento inesperado de sangramento grave ou morte em o grupo de limiar alto (26% versus 19%, OR 1,57; IC 95%, 1,06 a 2,32). Esses achados sugerem que as transfusões de plaquetas em neonatos prematuros podem causar danos. Isto destaca a necessidade de pesquisas que examinem quais neonatos se beneficiam das transfusões de plaquetas. No presente estudo, os investigadores pretendem i) validar e atualizar um modelo de previsão dinâmica para sangramento grave, e ii) examinar se as transfusões profiláticas de plaquetas podem estar causalmente associadas a potenciais eventos adversos associados à transfusão, como displasia broncopulmonar (DBP), enterocolite necrosante (ECN), sepse comprovada, retinopatia da prematuridade (ROP), sangramento grave e mortalidade

   * Modelo de predição dinâmica para sangramento grave em neonatos trombocitopênicos

   As atuais diretrizes de transfusão de plaquetas para decisões de transfusão profilática baseiam-se nos limiares de contagem de plaquetas. No entanto, são levantadas questões sérias sobre o valor da contagem de plaquetas como um gatilho para decisões profiláticas de transfusão de plaquetas. Vários estudos encontraram pouca correlação entre o grau de trombocitopenia e a incidência de sangramento em neonatos prematuros, sugerindo que outros fatores além da contagem de plaquetas podem ser determinantes importantes do risco de sangramento em neonatos trombocitopênicos. Dois recém-nascidos com contagens de plaquetas semelhantes, mas com condições clínicas diferentes, podem ter riscos distintos de sangramento e podem beneficiar-se de forma diferente das transfusões de plaquetas. Os riscos de sangramento podem ser previstos com um modelo dinâmico desenvolvido recentemente que inclui múltiplas variáveis ​​clínicas além da contagem de plaquetas. Ao contrário de outros modelos de previsão de hemorragia neonatal, a vantagem deste modelo dinâmico é que as variáveis ​​clínicas que mudam ao longo do tempo (por exemplo, contagem de plaquetas e ventilação mecânica) também são levados em consideração. Desta forma, o curso clínico dos neonatos pode ser incorporado ao modelo e o risco de sangramento pode ser estimado em qualquer momento durante a primeira semana após o início da trombocitopenia grave.

   * A validação do modelo em novos pacientes é necessária antes do uso na prática clínica

   Os modelos de previsão que apresentam bom desempenho na coorte de desenvolvimento geralmente apresentam pior desempenho em outras coortes, porque foram desenvolvidos para se ajustarem ao conjunto de dados original. Antes de considerar a sua utilização na prática clínica, precisam de ser validados noutra coorte que inclua pacientes representativos daqueles em quem os médicos gostariam de utilizar o modelo de predição. Portanto, os investigadores irão validar o modelo dinâmico em uma nova coorte de bebês prematuros internados em uma unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) na Europa.

   * Previsão de riscos de sangramento sob estratégias hipotéticas de transfusão de plaquetas

   Embora a previsão e a etiologia sejam tipicamente dois domínios de investigação distintos que diferem no seu objectivo, utilização e abordagem estatística, são necessários métodos tanto da investigação de previsão como da investigação de inferência causal quando o objectivo do modelo é informar a tomada de decisões. Os investigadores irão alterar o modelo dinâmico existente para permitir a previsão de riscos de sangramento sob diferentes estratégias hipotéticas de transfusão de plaquetas, para que o modelo possa ser usado para prever riscos de sangramento se nenhuma transfusão profilática de plaquetas for fornecida ('risco não tratado') e se uma plaqueta profilática seria fornecida transfusão (“risco tratado”). Quando o modelo mostra um bom desempenho preditivo, ele poderia ser usado para definir indicações para transfusão, e um estudo de impacto randomizado e controlado poderia ser projetado para comparar o efeito das decisões transfusionais baseadas em modelos com as decisões transfusionais baseadas na contagem de plaquetas. Em última análise, estimativas dos efeitos individualizados do tratamento poderiam ser usadas para o desenvolvimento de diretrizes individualizadas de transfusão de plaquetas para otimizar estratégias de transfusão para neonatos prematuros.

2. CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA

   Em 2019, 3.089 neonatos com idade gestacional <34 semanas nasceram na Holanda, dos quais 2.176 (70%) neonatos foram internados em uma das UTINs na Holanda. Dados sobre a incidência de resultados hemorrágicos em neonatos prematuros gravemente trombocitopênicos internados em uma UTIN holandesa estavam disponíveis na coorte de desenvolvimento do modelo de predição dinâmica [6]. Durante um período de inclusão de 5 anos (2010-2014) em 7 UTINs participantes, 640 (6,9%) neonatos gravemente trombocitopênicos foram incluídos de 9.333 neonatos com gestação <34 semanas. Nesta população, 63 de 640 (10%) neonatos desenvolveram sangramento grave, 73 de 640 neonatos morreram (11%) e 132 de 640 neonatos desenvolveram sangramento grave ou morreram (21%) durante o acompanhamento de 10 dias. período de subida. Para determinar o tamanho mínimo da amostra necessário para validação externa, os investigadores usaram uma fórmula proposta por Riley e colegas para atingir uma estimativa precisa da relação observada/esperada (O/E), inclinação de calibração e estatística-c. Os cálculos do investigador sugerem que são necessários pelo menos 1.200 participantes (120 eventos de hemorragia grave) para estimar com precisão as medidas de calibração e discriminação, sendo este número determinado pela inclinação da calibração. Ao longo de um período de 5 anos, os investigadores esperam incluir aproximadamente 900 neonatos (cerca de 90 eventos hemorrágicos graves) de todas as UTINs da Holanda e 300 neonatos (cerca de 30 eventos hemorrágicos graves) de UTINs de outros países europeus.

3. ANÁLISE ESTATÍSTICA

   Os investigadores escreverão um plano completo de análise estatística antes do início das análises de dados. Os dados faltantes serão tratados usando imputação simples ou imputações múltiplas, quando apropriado.

4. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

   Este estudo será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque (64ª Assembleia Geral da WMA, outubro de 2013) e do Regulamento Geral de Proteção de Dados (GDPR). Além disso, o estudo será relatado de acordo com as diretrizes de Relatório Transparente de um Modelo de Predição Multivariável para Prognóstico ou Diagnóstico Individual (TRIPOD). A Lei de Pesquisa Médica Envolvendo Seres Humanos (OMM) não se aplica. Os investigadores submeterão o protocolo do estudo aos conselhos de revisão institucional dos centros coordenadores e participantes para aprovação ética (não-OMM).

5. TRATAMENTO E ARMAZENAMENTO DE DADOS

   Um acordo de compartilhamento de dados (DSA) será assinado entre os centros iniciadores e participantes sobre o uso pretendido, confidencialidade, segurança, compartilhamento de dados e custos financeiros potenciais. Todos os dados necessários para este estudo serão coletados em Formulários de Relato de Caso padronizados eletrônicos (eCRFs) em um banco de dados Castor pela equipe do estudo, que pode incluir enfermeiras pesquisadoras, gerentes de dados, estudantes de medicina e estudantes de doutorado, sob supervisão do investigador local e coordenador. Apenas membros aprovados da equipe de pesquisa (por exemplo, o investigador coordenador, investigadores principais, gerentes de dados dedicados e estatísticos) terão acesso ao banco de dados, exigindo ID de usuário e senha de acesso. O conjunto de dados é codificado e o registro de identificação do paciente será armazenado separadamente dos dados. Os registros de identificação do assunto serão mantidos localmente por site. Os investigadores tornarão a base de dados o menos identificável possível, exigindo um esforço substancial para rastrear os dados até aos indivíduos.

6. MONITORAMENTO E GARANTIA DE QUALIDADE

   Dado o risco negligenciável associado a este estudo observacional, não é necessário um plano de monitorização oficial.

7. DIVULGAÇÃO PÚBLICA E POLÍTICA DE PUBLICAÇÃO

Publicação planejada em revistas científicas internacionais de acesso aberto e revisadas por pares. Além disso, os resultados serão publicados em uma tese de doutorado.