Прогнозирование исходов у недоношенных новорожденных с тромбоцитопенией (ПЕРСПЕКТИВА) (PROSPECT)

1. ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

   * Кому из новорожденных с тяжелой тромбоцитопенией профилактическое переливание тромбоцитов полезно, а кому нет?

   Большинство переливаний тромбоцитов назначают в профилактических целях новорожденным без кровотечений с тяжелой тромбоцитопенией (т. е. с количеством тромбоцитов <50x10^9/л) с целью предотвращения кровотечения. В основе лежит предположение, что коррекция тромбоцитопении снижает риск кровотечений, поскольку тромбоциты играют решающую роль в образовании тромбов во время гемостаза. Однако неясно, ниже какого порога количества тромбоцитов нарушение первичного гемостаза приводит к более высокому риску кровотечения, и является ли этот порог одинаковым для всех недоношенных новорожденных. Кроме того, неясно, в каких случаях переливание тромбоцитов снижает риск кровотечения или приносят ли переливания тромбоцитов больше вреда, чем пользы. Международное рандомизированное контролируемое исследование (PlaNeT-2/MATISSE), в котором сравнивались высокие (50x10^9/л) и низкие (25x10^9/л) пороги профилактической переливания тромбоцитов недоношенным новорожденным, выявило неожиданное увеличение частоты крупных кровотечений или смертности у недоношенных новорожденных. группа с высоким порогом (26% против 19%, ОШ 1,57; 95% ДИ от 1,06 до 2,32). Эти данные позволяют предположить, что переливание тромбоцитов недоношенным новорожденным может причинить вред. Это подчеркивает необходимость исследования того, какие новорожденные получают пользу от переливания тромбоцитов. В текущем исследовании исследователи стремятся: i) подтвердить и обновить модель динамического прогнозирования больших кровотечений и ii) изучить, могут ли профилактические переливания тромбоцитов быть причинно связаны с потенциальными нежелательными явлениями, связанными с переливанием крови, такими как бронхолегочная дисплазия (БЛД). некротический энтероколит (НЭК), доказанный сепсис, ретинопатия недоношенных (РН), большие кровотечения и смертность

   * Модель динамического прогнозирования больших кровотечений у новорожденных с тромбоцитопенией.

   Действующие рекомендации по переливанию тромбоцитов для принятия решений о профилактическом переливании основаны на пороговых значениях количества тромбоцитов. Однако возникают серьезные вопросы относительно значения количества тромбоцитов как фактора принятия решения о профилактическом переливании тромбоцитов. Несколько исследований выявили слабую корреляцию между степенью тромбоцитопении и частотой кровотечений у недоношенных новорожденных, что позволяет предположить, что факторы, отличные от количества тромбоцитов, могут быть важными детерминантами риска кровотечений у новорожденных с тромбоцитопенией. Два новорожденных с одинаковым количеством тромбоцитов, но с разными клиническими состояниями могут иметь разные риски кровотечения и получать различную пользу от переливания тромбоцитов. Риск кровотечения можно предсказать с помощью недавно разработанной динамической модели, которая включает в себя множество клинических переменных в дополнение к количеству тромбоцитов. В отличие от других моделей прогнозирования неонатальных кровотечений, преимущество этой динамической модели заключается в том, что клинические переменные, которые меняются со временем (например, количество тромбоцитов и ИВЛ) также учитываются. Таким образом, в модель можно включить клиническое течение новорожденных и оценить риск кровотечения в любой момент времени в течение первой недели после появления тяжелой тромбоцитопении.

   * Перед использованием модели в клинической практике необходима проверка модели на новых пациентах.

   Модели прогнозирования, которые хорошо работают в когорте разработчиков, часто работают хуже в других когортах, поскольку они были разработаны с учетом исходного набора данных. Прежде чем рассматривать их использование в клинической практике, их необходимо проверить в другой когорте, включающей пациентов, репрезентативных для тех, у кого врачи хотели бы использовать модель прогнозирования. Таким образом, исследователи проверят динамическую модель на новой когорте недоношенных детей, поступивших в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) в Европе.

   * Прогнозирование рисков кровотечений при гипотетических стратегиях переливания тромбоцитов.

   Хотя прогнозирование и этиология обычно представляют собой две отдельные области исследований, которые различаются по своим целям, использованию и статистическому подходу, методы как прогнозных исследований, так и исследований причинно-следственных связей необходимы, когда цель модели состоит в том, чтобы предоставить информацию для принятия решений. Исследователи внесут изменения в существующую динамическую модель, чтобы можно было прогнозировать риски кровотечения при различных гипотетических стратегиях переливания тромбоцитов, чтобы модель можно было использовать для прогнозирования рисков кровотечения, если профилактическое переливание тромбоцитов не будет проводиться («нелеченный риск») и если профилактическое переливание тромбоцитов не будет обеспечено. будет проведено переливание крови («устраненный риск»). Когда модель показывает хорошую прогностическую эффективность, ее можно использовать для определения показаний к переливанию крови, а также можно разработать рандомизированное контролируемое исследование воздействия для сравнения эффекта решений о переливании, основанных на модели, с эффектами решений о переливании, основанных на подсчете тромбоцитов. В конечном счете, оценки индивидуального эффекта лечения могут быть использованы для разработки индивидуальных рекомендаций по переливанию тромбоцитов для оптимизации стратегии переливания крови недоношенным новорожденным.

2. РАСЧЕТ ОБЪЕМА ВЫБОРКИ

   В 2019 году в Нидерландах родилось 3089 новорожденных с гестационным возрастом <34 недель, из них 2176 (70%) новорожденных были госпитализированы в одно из отделений интенсивной терапии Нидерландов. Данные о частоте кровотечений у недоношенных новорожденных с тяжелой тромбоцитопенией, поступивших в отделения интенсивной терапии в Нидерландах, были доступны из когорты разработчиков модели динамического прогнозирования [6]. В течение 5-летнего периода включения (2010–2014 гг.) в 7 участвующих отделениях интенсивной терапии было включено 640 (6,9%) новорожденных с тяжелой тромбоцитопенией из 9333 новорожденных со сроком беременности менее 34 недель. В этой популяции у 63 из 640 (10%) новорожденных развилось сильное кровотечение, 73 из 640 новорожденных умерли (11%), а у 132 из 640 новорожденных либо развилось сильное кровотечение, либо они умерли (21%) в течение 10 дней наблюдения. период подъема. Чтобы определить минимальный размер выборки, необходимый для внешней проверки, исследователи использовали формулу, предложенную Райли и его коллегами для точной оценки соотношения наблюдаемое/ожидаемое (O/E), наклона калибровки и c-статистики. Расчеты исследователя показывают, что для точной оценки мер калибровки и дискриминации требуется не менее 1200 участников (120 случаев сильного кровотечения), причем это число определяется наклоном калибровки. В течение 5-летнего периода исследователи планируют включить около 900 новорожденных (около 90 случаев крупных кровотечений) из всех отделений интенсивной терапии Нидерландов и 300 новорожденных (около 30 случаев серьезных кровотечений) из отделений интенсивной терапии других европейских стран.

3. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

   До начала анализа данных следователи составят полный план статистического анализа. Недостающие данные будут обработаны с использованием простого вменения или множественных вменений, где это необходимо.

4. ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

   Это исследование будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (64-я Генеральная ассамблея WMA, октябрь 2013 г.) и Общего регламента защиты данных (GDPR). Кроме того, об исследовании будет сообщено в соответствии с рекомендациями «Прозрачная отчетность модели многовариантного прогнозирования для индивидуального прогноза или диагностики» (TRIPOD). Закон о медицинских исследованиях на людях (ВМО) не применяется. Исследователи представят протокол исследования институциональным наблюдательным советам координирующих и участвующих центров для этического одобрения (вне ВМО).

5. ОБРАБОТКА И ХРАНЕНИЕ ДАННЫХ

   Соглашение об обмене данными (DSA) будет подписано между инициирующим и участвующим центрами о предполагаемом использовании, конфиденциальности, безопасности, совместном использовании данных и потенциальных финансовых затратах. Все необходимые данные для этого исследования будут собраны в электронных стандартизированных формах истории болезни (eCRF) в базе данных Castor персоналом исследования, в который могут входить медсестры-исследователи, менеджеры по работе с данными, студенты-медики и аспиранты, под наблюдением местного исследователя и координатора. Только утвержденные члены исследовательской группы (например, исследователь-координатор, главные исследователи, специальные менеджеры данных и статистики) будут иметь доступ к базе данных, требуя доступа с идентификатором пользователя и паролем. Набор данных закодирован, и журнал идентификации пациента будет храниться отдельно от данных. Журналы идентификации субъектов будут храниться локально для каждого объекта. Следователи сделают базу данных как можно менее идентифицируемой, что потребует значительных усилий для отслеживания данных отдельных лиц.

6. МОНИТОРИНГ И ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА

   Учитывая незначительный риск, связанный с этим обсервационным исследованием, официальный план мониторинга не требуется.

7. ПУБЛИЧНОЕ РАСКРЫТИЕ И ПУБЛИКАЦИОННАЯ ПОЛИТИКА

Планируется публикация в рецензируемых международных научных журналах открытого доступа. Кроме того, результаты будут опубликованы в кандидатской диссертации.