Forudsigelse af resultater hos præmature nyfødte med trombocytopeni (PROSPECT) (PROSPECT)

1. INTRODUKTION OG RATIONALE

   * Hvilke svært trombocytopeniske nyfødte gør, og hvilke har ikke gavn af profylaktiske blodpladetransfusioner?

   De fleste blodpladetransfusioner gives profylaktisk til ikke-blødende nyfødte med svær trombocytopeni (dvs. blodpladetal <50x10^9/L) med det formål at forhindre blødning. Den underliggende antagelse er, at korrektion af trombocytopeni reducerer risikoen for blødning, da blodplader spiller en afgørende rolle for koageldannelse under hæmostase. Det er dog uklart, under hvilken tærskel for trombocyttal nedsat primær hæmostase resulterer i en højere blødningsrisiko, og om denne tærskel er ens for alle præmature nyfødte. Desuden er det ikke klart, i hvilke tilfælde blodpladetransfusioner reducerer risikoen for blødning, eller om blodpladetransfusioner gør mere skade end gavn. Et internationalt randomiseret kontrolleret forsøg (PlaNeT-2/MATISSE), som sammenlignede høje (50x10^9/L) versus lave (25x10^9/L) profylaktiske blodpladetransfusionstærskler hos præmature nyfødte, afslørede en uventet stigning i større blødninger eller dødsfald i højtærskelgruppen (26 % versus 19 %, OR 1,57; 95 % CI, 1,06 til 2,32). Disse resultater tyder på, at blodpladetransfusioner hos præmature nyfødte kan forårsage skade. Dette understreger behovet for forskning, der undersøger, hvilke nyfødte der har gavn af blodpladetransfusioner. I det nuværende studie sigter efterforskerne på i) at validere og opdatere en dynamisk forudsigelsesmodel for større blødninger og ii) undersøge, om profylaktiske blodpladetransfusioner kan være årsagssammenhængende med potentielle transfusionsassocierede bivirkninger, såsom bronkopulmonal dysplasi (BPD), nekrotiserende enterocolitis (NEC), påvist sepsis, retinopati af præmaturitet (ROP), større blødninger og dødelighed

   * Dynamisk forudsigelsesmodel for større blødninger hos trombocytopeniske nyfødte

   De nuværende retningslinjer for trombocyttransfusion for profylaktiske transfusionsbeslutninger er baseret på tærskler for trombocyttal. Der rejses dog alvorlige spørgsmål vedrørende værdien af ​​trombocyttal som en trigger for profylaktiske beslutninger om trombocyttransfusion. Adskillige undersøgelser fandt ringe sammenhæng mellem graden af ​​trombocytopeni og forekomsten af ​​blødning hos præmature nyfødte, hvilket tyder på, at andre faktorer end trombocyttal kan være vigtige determinanter for blødningsrisiko hos trombocytopeniske nyfødte. To nyfødte med lignende trombocyttal, men forskellige kliniske tilstande, kan have forskellige risikoer for blødning og kan have forskellig fordel af blodpladetransfusioner. Deres risiko for blødning kan forudsiges med en nyligt udviklet dynamisk model, der omfatter flere kliniske variabler ud over trombocyttallet. I modsætning til andre forudsigelsesmodeller for neonatal blødning er fordelen ved denne dynamiske model, at kliniske variabler, der ændrer sig over tid (f. blodpladetal og mekanisk ventilation) tages også i betragtning. På denne måde kan det kliniske forløb for nyfødte inkorporeres i modellen, og blødningsrisiko kan estimeres på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af den første uge efter indtræden af ​​svær trombocytopeni.

   * Modelvalidering på nye patienter er nødvendig før brug i klinisk praksis

   Forudsigelsesmodeller, der klarer sig godt i udviklingskohorten, klarer sig ofte dårligere i andre kohorter, fordi de er udviklet til at passe til det originale datasæt. Før de overvejer deres brug i klinisk praksis, skal de valideres i en anden kohorte, der omfatter patienter, der er repræsentative for dem, hos hvem klinikere ønsker at bruge forudsigelsesmodellen. Derfor vil efterforskerne validere den dynamiske model i en ny kohorte af præmature spædbørn, der er indlagt på en neonatal intensiv afdeling (NICU) i Europa.

   * Forudsigelse af blødningsrisici under hypotetiske trombocyttransfusionsstrategier

   Selvom forudsigelse og ætiologi typisk er to adskilte forskningsdomæner, der adskiller sig i deres formål, anvendelse og statistiske tilgang, er metoder fra både forudsigelsesforskning og kausal inferensforskning påkrævet, når målet med modellen er at informere beslutningstagning. Efterforskerne vil ændre den eksisterende dynamiske model for at muliggøre forudsigelse af blødningsrisici under forskellige hypotetiske trombocyttransfusionsstrategier, så modellen kan bruges til at forudsige blødningsrisici, hvis der ikke vil blive givet profylaktisk blodpladetransfusion ('ubehandlet risiko'), og hvis en profylaktisk blodplade transfusion ville blive leveret ('behandlet risiko'). Når modellen viser en god prædiktiv præstation, kan den bruges til at definere indikationer for transfusion, og et randomiseret kontrolleret effektstudie kunne designes til at sammenligne effekten af ​​modelbaserede transfusionsbeslutninger med virkningen af ​​trombocyttal-baserede transfusionsbeslutninger. I sidste ende kan estimater af individualiserede behandlingseffekter bruges til udvikling af individualiserede retningslinjer for blodpladetransfusion for at optimere transfusionsstrategier for præmature nyfødte.

2. PRØVE STØRRELSE BEREGNING

   I 2019 blev 3089 nyfødte med en gestationsalder <34 uger født i Holland, hvoraf 2176 (70 %) nyfødte blev indlagt på en af ​​NICU'erne i Holland. Data om forekomsten af ​​blødningsudfald hos alvorligt trombocytopeniske præmature nyfødte indlagt på en hollandsk NICU var tilgængelige fra udviklingskohorten af ​​den dynamiske forudsigelsesmodel [6]. I løbet af en inklusionsperiode på 5 år (2010-2014) i 7 deltagende NICU'er blev 640 (6,9 %) alvorligt trombocytopeniske nyfødte inkluderet ud af 9333 nyfødte med en svangerskabsperiode <34 uger. I denne population udviklede 63 ud af 640 (10 %) nyfødte større blødninger, 73 ud af 640 nyfødte døde (11 %), og 132 ud af 640 nyfødte udviklede enten større blødninger eller døde (21 %) i løbet af den 10-dages efterfølgende -op periode. For at bestemme den mindste prøvestørrelse, der er nødvendig for ekstern validering, brugte efterforskerne en formel foreslået af Riley og kolleger til at målrette præcis estimering af det observerede/forventede (O/E) forhold, kalibreringshældning og c-statistik. Forskerens beregninger tyder på, at mindst 1200 deltagere (120 tilfælde af større blødninger) er nødvendige for præcist at estimere kalibrerings- og diskriminationsforanstaltningerne, med dette antal drevet af kalibreringshældningen. Over en 5-årig periode forventer efterforskerne at inkludere ca. 900 nyfødte (ca. 90 større blødningshændelser) fra alle NICU'er i Holland og 300 nyfødte (ca. 30 større blødningshændelser) fra NICU'er i andre europæiske lande.

3. STATISTISK ANALYSE

   Efterforskerne vil skrive en fuldstændig statistisk analyseplan forud for start af dataanalyser. Manglende data vil blive håndteret ved hjælp af simpel imputation eller multiple imputationer, hvor det er relevant.

4. ETISKE OVERVEJELSER

   Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen (64. WMA-generalforsamling, oktober 2013) og den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR). Derudover vil undersøgelsen blive rapporteret i henhold til retningslinjerne for Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD). Loven om medicinsk forskning involverer mennesker (WMO) gælder ikke. Efterforskerne vil indsende undersøgelsesprotokollen til de institutionelle revisionsnævn for de koordinerende og deltagende centre til etisk (ikke-WMO) godkendelse.

5. HÅNDTERING OG OPBEVARING AF DATA

   En datadelingsaftale (DSA) vil blive underskrevet mellem de initierende og deltagende centre om den påtænkte brug, fortrolighed, sikkerhed, datadeling og potentielle økonomiske omkostninger. Alle nødvendige data til denne undersøgelse vil blive indsamlet på elektroniske standardiserede Case Report Forms (eCRF'er) i en Castor-database af studiepersonale, som kan omfatte forskningssygeplejersker, dataansvarlige, medicinstuderende og ph.d.-studerende, under supervision af den lokale og koordinerende investigator. Kun godkendte medlemmer af forskerholdet (f.eks. den koordinerende efterforsker, hovedefterforskere, dedikerede dataansvarlige og statistikere) vil have adgang til databasen, hvilket kræver bruger-id og adgangskode. Datasættet er kodet, og patientidentifikationsloggen vil blive lagret adskilt fra dataene. Emneidentifikationsloggene vil blive opbevaret lokalt pr. sted. Efterforskerne vil gøre databasen så lidt identificerbar som muligt, hvilket kræver en betydelig indsats for at spore data tilbage til enkeltpersoner.

6. OVERVÅGNING OG KVALITETSSIKRING

   I betragtning af den forsømmelige risiko forbundet med denne observationsundersøgelse, er en officiel overvågningsplan ikke påkrævet.

7. OFFENTLIG OPLYSNING OG OFFENTLIGGØRELSESPOLITIK

Planlagt publicering i peer-reviewede internationale videnskabelige tidsskrifter med åben adgang. Endvidere vil resultaterne blive offentliggjort i en ph.d.-afhandling.