Vorhersage der Ergebnisse bei Frühgeborenen mit Thrombozytopenie (PROSPECT) (PROSPECT)

1. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

   * Welche Neugeborenen mit schwerer Thrombozytopenie profitieren von einer prophylaktischen Thrombozytentransfusion und welche nicht?

   Die meisten Thrombozytentransfusionen werden prophylaktisch an nicht blutende Neugeborene mit schwerer Thrombozytopenie (d. h. Thrombozytenzahl <50x10^9/L) verabreicht, mit dem Ziel, Blutungen zu verhindern. Die zugrunde liegende Annahme ist, dass die Korrektur einer Thrombozytopenie das Blutungsrisiko verringert, da Blutplättchen eine entscheidende Rolle bei der Gerinnselbildung während der Blutstillung spielen. Es ist jedoch unklar, unterhalb welcher Thrombozytenzahlschwelle eine beeinträchtigte primäre Blutstillung zu einem höheren Blutungsrisiko führt und ob diese Schwelle für alle Frühgeborenen ähnlich ist. Darüber hinaus ist nicht klar, in welchen Fällen Thrombozytentransfusionen das Blutungsrisiko verringern oder ob Thrombozytentransfusionen mehr schaden als nützen. Eine internationale randomisierte kontrollierte Studie (PlaNeT-2/MATISSE), die hohe (50x10^9/L) mit niedrigen (25x10^9/L) prophylaktischen Thrombozytentransfusionsschwellen bei Frühgeborenen verglich, ergab einen unerwarteten Anstieg schwerer Blutungen oder Todesfälle bei die Gruppe mit hoher Schwelle (26 % gegenüber 19 %, OR 1,57; 95 %-KI, 1,06 bis 2,32). Diese Ergebnisse legen nahe, dass Blutplättchentransfusionen bei Frühgeborenen schädlich sein können. Dies unterstreicht den Forschungsbedarf, der untersucht, welche Neugeborenen von Thrombozytentransfusionen profitieren. In der aktuellen Studie wollen die Forscher i) ein dynamisches Vorhersagemodell für schwere Blutungen validieren und aktualisieren und ii) untersuchen, ob prophylaktische Thrombozytentransfusionen ursächlich mit potenziellen transfusionsbedingten unerwünschten Ereignissen wie bronchopulmonaler Dysplasie (BPD) verbunden sein können. nekrotisierende Enterokolitis (NEC), nachgewiesene Sepsis, Frühgeborenen-Retinopathie (ROP), schwere Blutungen und Mortalität

   * Dynamisches Vorhersagemodell für schwere Blutungen bei Neugeborenen mit Thrombozytopenie

   Die aktuellen Richtlinien zur Thrombozytentransfusion für prophylaktische Transfusionsentscheidungen basieren auf Schwellenwerten für die Thrombozytenzahl. Es werden jedoch ernsthafte Fragen hinsichtlich der Bedeutung der Thrombozytenzahl als Auslöser für Entscheidungen zur prophylaktischen Thrombozytentransfusion aufgeworfen. In mehreren Studien wurde eine geringe Korrelation zwischen dem Grad der Thrombozytopenie und dem Auftreten von Blutungen bei Frühgeborenen festgestellt, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren als die Thrombozytenzahl wichtige Determinanten des Blutungsrisikos bei Neugeborenen mit Thrombozytopenie sein könnten. Zwei Neugeborene mit ähnlichen Thrombozytenzahlen, aber unterschiedlichen klinischen Zuständen können ein unterschiedliches Blutungsrisiko haben und möglicherweise unterschiedlich von Thrombozytentransfusionen profitieren. Ihr Blutungsrisiko kann mit einem kürzlich entwickelten dynamischen Modell vorhergesagt werden, das neben der Thrombozytenzahl mehrere klinische Variablen berücksichtigt. Im Gegensatz zu anderen Vorhersagemodellen für Blutungen bei Neugeborenen besteht der Vorteil dieses dynamischen Modells darin, dass sich klinische Variablen im Laufe der Zeit ändern (z. B. Thrombozytenzahl und mechanische Beatmung) werden ebenfalls berücksichtigt. Auf diese Weise kann der klinische Verlauf von Neugeborenen in das Modell einbezogen und das Blutungsrisiko zu jedem Zeitpunkt in der ersten Woche nach Beginn einer schweren Thrombozytopenie abgeschätzt werden.

   * Vor der Verwendung in der klinischen Praxis ist eine Modellvalidierung an neuen Patienten erforderlich

   Vorhersagemodelle, die in der Entwicklungskohorte gute Ergebnisse erzielen, schneiden in anderen Kohorten häufig schlechter ab, da sie so entwickelt wurden, dass sie zum Originaldatensatz passen. Bevor ihre Verwendung in der klinischen Praxis in Betracht gezogen wird, müssen sie in einer anderen Kohorte validiert werden, die Patienten umfasst, die repräsentativ für diejenigen sind, bei denen Kliniker das Vorhersagemodell verwenden möchten. Daher werden die Forscher das dynamische Modell in einer neuen Kohorte von Frühgeborenen validieren, die auf einer Neugeborenen-Intensivstation (NICU) in Europa aufgenommen werden.

   * Vorhersage des Blutungsrisikos bei hypothetischen Thrombozytentransfusionsstrategien

   Obwohl Vorhersage und Ätiologie typischerweise zwei unterschiedliche Forschungsbereiche sind, die sich in Ziel, Verwendung und statistischem Ansatz unterscheiden, sind Methoden sowohl aus der Vorhersageforschung als auch aus der Forschung zu kausalen Schlussfolgerungen erforderlich, wenn das Ziel des Modells darin besteht, die Entscheidungsfindung zu informieren. Die Forscher werden das bestehende dynamische Modell ändern, um eine Vorhersage von Blutungsrisiken unter verschiedenen hypothetischen Thrombozytentransfusionsstrategien zu ermöglichen, sodass das Modell zur Vorhersage von Blutungsrisiken verwendet werden kann, wenn keine prophylaktische Thrombozytentransfusion bereitgestellt würde („unbehandeltes Risiko“) und wenn eine prophylaktische Thrombozytentransfusion vorliegt Es würde eine Transfusion bereitgestellt („behandeltes Risiko“). Wenn das Modell eine gute Vorhersageleistung zeigt, könnte es verwendet werden, um Indikationen für eine Transfusion zu definieren, und eine randomisierte, kontrollierte Auswirkungsstudie könnte entworfen werden, um die Wirkung modellbasierter Transfusionsentscheidungen mit der von Transfusionsentscheidungen basierend auf der Thrombozytenzahl zu vergleichen. Letztendlich könnten Schätzungen individueller Behandlungseffekte für die Entwicklung individueller Richtlinien zur Thrombozytentransfusion verwendet werden, um Transfusionsstrategien für Frühgeborene zu optimieren.

2. BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE

   Im Jahr 2019 wurden in den Niederlanden 3089 Neugeborene mit einem Gestationsalter <34 Wochen geboren, von denen 2176 (70 %) Neugeborene auf einer der neonatologischen Intensivstationen in den Niederlanden aufgenommen wurden. Daten zur Inzidenz von Blutungsergebnissen bei Frühgeborenen mit schwerer Thrombozytopenie, die auf einer niederländischen neonatologischen Intensivstation aufgenommen wurden, lagen aus der Entwicklungskohorte des dynamischen Vorhersagemodells vor [6]. Während eines Einschlusszeitraums von 5 Jahren (2010–2014) wurden in 7 teilnehmenden Neugeborenen-Intensivstationen 640 (6,9 %) schwer thrombozytopenische Neugeborene von 9.333 Neugeborenen mit einer Schwangerschaftswoche <34 Wochen eingeschlossen. In dieser Population entwickelten 63 von 640 (10 %) Neugeborenen schwere Blutungen, 73 von 640 Neugeborenen starben (11 %) und 132 von 640 Neugeborenen entwickelten während der 10-tägigen Nachuntersuchung entweder schwere Blutungen oder starben (21 %). -Up-Zeitraum. Um die für die externe Validierung erforderliche Mindeststichprobengröße zu bestimmen, verwendeten die Forscher eine von Riley und Kollegen vorgeschlagene Formel, um eine genaue Schätzung des beobachteten/erwarteten (O/E)-Verhältnisses, der Kalibrierungssteigung und der c-Statistik zu erreichen. Die Berechnungen des Forschers legen nahe, dass mindestens 1200 Teilnehmer (120 Fälle schwerer Blutungen) erforderlich sind, um die Kalibrierungs- und Unterscheidungsmaße genau abzuschätzen, wobei diese Zahl von der Kalibrierungssteigung abhängt. Über einen Zeitraum von 5 Jahren gehen die Forscher davon aus, dass etwa 900 Neugeborene (ca. 90 schwere Blutungen) von allen Neugeborenen-Intensivstationen der Niederlande und 300 Neugeborene (ca. 30 schwere Blutungen) von Neugeborenen-Intensivstationen anderer europäischer Länder eingeschlossen werden.

3. STATISTISCHE ANALYSE

   Die Ermittler werden vor Beginn der Datenanalysen einen vollständigen statistischen Analyseplan erstellen. Fehlende Daten werden gegebenenfalls durch einfache Imputation oder mehrere Imputationen behandelt.

4. ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

   Diese Studie wird gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (64. WMA-Generalversammlung, Oktober 2013) und der Allgemeinen Datenschutzverordnung (DSGVO) durchgeführt. Darüber hinaus wird die Studie gemäß den TRIPOD-Richtlinien (Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis) berichtet. Das Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) findet keine Anwendung. Die Forscher werden das Studienprotokoll den institutionellen Prüfungsausschüssen der koordinierenden und teilnehmenden Zentren zur ethischen (nicht WMO) Genehmigung vorlegen.

5. VERARBEITUNG UND SPEICHERUNG VON DATEN

   Zwischen den initiierenden und teilnehmenden Zentren wird eine Datenaustauschvereinbarung (DSA) über die beabsichtigte Verwendung, Vertraulichkeit, Sicherheit, Datenaustausch und mögliche finanzielle Kosten unterzeichnet. Alle für diese Studie erforderlichen Daten werden auf elektronischen standardisierten Fallberichtsformularen (eCRFs) in einer Castor-Datenbank vom Studienpersonal, zu dem Forschungskrankenschwestern, Datenmanager, Medizinstudenten und Doktoranden gehören können, unter Aufsicht des örtlichen und koordinierenden Prüfers gesammelt. Nur zugelassene Mitglieder des Forschungsteams (z. B. der koordinierende Prüfer, Hauptprüfer, dedizierte Datenmanager und Statistiker) haben Zugriff auf die Datenbank und benötigen dafür eine Benutzer-ID und ein Passwort. Der Datensatz wird verschlüsselt und das Patientenidentifikationsprotokoll wird getrennt von den Daten gespeichert. Die Protokolle zur Identifizierung des Subjekts werden lokal pro Standort gespeichert. Die Ermittler werden die Datenbank so wenig identifizierbar wie möglich machen, was einen erheblichen Aufwand erfordert, um die Daten auf Einzelpersonen zurückzuführen.

6. ÜBERWACHUNG UND QUALITÄTSSICHERUNG

   Angesichts des vernachlässigbaren Risikos, das mit dieser Beobachtungsstudie verbunden ist, ist kein offizieller Überwachungsplan erforderlich.

7. ÖFFENTLICHE OFFENLEGUNG UND VERÖFFENTLICHUNGSPOLITIK

Geplante Veröffentlichung in frei zugänglichen, von Experten begutachteten internationalen wissenschaftlichen Fachzeitschriften. Darüber hinaus werden die Ergebnisse in einer Doktorarbeit veröffentlicht.