Predicción de resultados en recién nacidos prematuros con trombocitopenia (PROSPECT) (PROSPECT)

1. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN

   * ¿Qué recién nacidos con trombocitopenia grave se benefician y cuáles no de las transfusiones profilácticas de plaquetas?

   La mayoría de las transfusiones de plaquetas se administran de forma profiláctica a recién nacidos que no sangran y tienen trombocitopenia grave (es decir, recuento de plaquetas <50x10^9/L) con el objetivo de prevenir el sangrado. La suposición subyacente es que la corrección de la trombocitopenia reduce el riesgo de hemorragia, ya que las plaquetas desempeñan un papel crucial en la formación de coágulos durante la hemostasia. Sin embargo, no está claro por debajo de qué umbral del recuento de plaquetas la alteración de la hemostasia primaria produce un mayor riesgo de hemorragia, y si este umbral es similar para todos los recién nacidos prematuros. Además, no está claro en qué casos las transfusiones de plaquetas reducen el riesgo de hemorragia, o si las transfusiones de plaquetas causan más daño que beneficio. Un ensayo controlado aleatorio internacional (PlaNeT-2/MATISSE), que comparó umbrales de transfusión profiláctica de plaquetas altos (50x10^9/L) versus bajos (25x10^9/L) en recién nacidos prematuros, reveló un aumento inesperado de hemorragias graves o muerte en el grupo de umbral alto (26% versus 19%, OR 1,57; IC del 95%, 1,06 a 2,32). Estos hallazgos sugieren que las transfusiones de plaquetas en recién nacidos prematuros pueden causar daño. Esto destaca la necesidad de realizar investigaciones que examinen qué recién nacidos se benefician de las transfusiones de plaquetas. En el estudio actual, los investigadores tienen como objetivo i) validar y actualizar un modelo de predicción dinámica de hemorragias graves, y ii) examinar si las transfusiones profilácticas de plaquetas pueden estar causalmente asociadas con posibles eventos adversos asociados a las transfusiones, como la displasia broncopulmonar (DBP), enterocolitis necrotizante (ECN), sepsis comprobada, retinopatía del prematuro (ROP), hemorragia mayor y mortalidad

   * Modelo de predicción dinámica de hemorragias mayores en recién nacidos trombocitopénicos.

   Las pautas actuales sobre transfusión de plaquetas para decisiones de transfusión profiláctica se basan en umbrales de recuento de plaquetas. Sin embargo, se plantean serias dudas sobre el valor del recuento de plaquetas como factor desencadenante de decisiones de transfusión profiláctica de plaquetas. Varios estudios encontraron poca correlación entre el grado de trombocitopenia y la incidencia de hemorragia en recién nacidos prematuros, lo que sugiere que otros factores además del recuento de plaquetas podrían ser determinantes importantes del riesgo de hemorragia en recién nacidos trombocitopénicos. Dos recién nacidos con recuentos de plaquetas similares pero condiciones clínicas diferentes pueden tener distintos riesgos de hemorragia y pueden beneficiarse de manera diferente de las transfusiones de plaquetas. Sus riesgos de hemorragia se pueden predecir con un modelo dinámico desarrollado recientemente que incluye múltiples variables clínicas además del recuento de plaquetas. A diferencia de otros modelos de predicción de hemorragia neonatal, la ventaja de este modelo dinámico es que las variables clínicas que cambian con el tiempo (p. ej. También se tienen en cuenta el recuento de plaquetas y la ventilación mecánica. De esta manera, se puede incorporar al modelo el curso clínico de los recién nacidos y se puede estimar el riesgo de hemorragia en cualquier momento durante la primera semana después del inicio de la trombocitopenia grave.

   * Es necesaria la validación del modelo en nuevos pacientes antes de su uso en la práctica clínica.

   Los modelos de predicción que funcionan bien en la cohorte de desarrollo a menudo funcionan peor en otras cohortes, porque fueron desarrollados para ajustarse al conjunto de datos original. Antes de considerar su uso en la práctica clínica, es necesario validarlos en otra cohorte que incluya pacientes representativos de aquellos en quienes los médicos querrían utilizar el modelo de predicción. Por tanto, los investigadores validarán el modelo dinámico en una nueva cohorte de recién nacidos prematuros que ingresan en una unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) en Europa.

   * Predicción de riesgos de hemorragia bajo estrategias hipotéticas de transfusión de plaquetas.

   Aunque la predicción y la etiología suelen ser dos dominios de investigación distintos que difieren en su objetivo, uso y enfoque estadístico, se requieren métodos tanto de investigación de predicción como de investigación de inferencia causal cuando el objetivo del modelo es informar la toma de decisiones. Los investigadores modificarán el modelo dinámico existente para permitir la predicción de riesgos de hemorragia bajo diferentes estrategias hipotéticas de transfusión de plaquetas, de modo que el modelo pueda usarse para predecir riesgos de hemorragia si no se proporcionaría una transfusión profiláctica de plaquetas ("riesgo no tratado") y si se administrara una transfusión profiláctica de plaquetas. se proporcionaría una transfusión ('riesgo tratado'). Cuando el modelo muestre un buen rendimiento predictivo, podría usarse para definir indicaciones de transfusión, y podría diseñarse un estudio de impacto controlado aleatorio para comparar el efecto de las decisiones de transfusión basadas en modelos con el de las decisiones de transfusión basadas en el recuento de plaquetas. En última instancia, las estimaciones de los efectos del tratamiento individualizado podrían usarse para el desarrollo de pautas de transfusión de plaquetas individualizadas para optimizar las estrategias de transfusión para recién nacidos prematuros.

2. CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA

   En 2019, nacieron en los Países Bajos 3089 recién nacidos con una edad gestacional <34 semanas, de los cuales 2176 (70%) fueron ingresados ​​en una de las UCIN de los Países Bajos. Los datos sobre la incidencia de resultados hemorrágicos en recién nacidos prematuros con trombocitopenia grave admitidos en una UCIN holandesa estaban disponibles a partir de la cohorte de desarrollo del modelo de predicción dinámica [6]. Durante un período de inclusión de 5 años (2010-2014) en 7 UCIN participantes, se incluyeron 640 (6,9%) recién nacidos con trombocitopenia grave de 9333 recién nacidos con una gestación <34 semanas. En esta población, 63 de 640 (10%) recién nacidos desarrollaron una hemorragia grave, 73 de 640 recién nacidos murieron (11%) y 132 de 640 recién nacidos desarrollaron una hemorragia grave o murieron (21%) durante los 10 días de seguimiento. período de preparación. Para determinar el tamaño de muestra mínimo necesario para la validación externa, los investigadores utilizaron una fórmula propuesta por Riley y sus colegas para lograr una estimación precisa de la relación observada/esperada (O/E), la pendiente de calibración y la estadística c. Los cálculos del investigador sugieren que se necesitan al menos 1200 participantes (120 eventos de hemorragia grave) para estimar con precisión las medidas de calibración y discriminación, y este número depende de la pendiente de calibración. Durante un período de 5 años, los investigadores esperan incluir aproximadamente 900 recién nacidos (alrededor de 90 eventos hemorrágicos importantes) de todas las UCIN de los Países Bajos y 300 recién nacidos (alrededor de 30 eventos hemorrágicos importantes) de UCIN de otros países europeos.

3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

   Los investigadores redactarán un plan de análisis estadístico completo antes del inicio de los análisis de datos. Los datos faltantes se manejarán mediante imputación simple o imputación múltiple cuando corresponda.

4. CONSIDERACIONES ÉTICAS

   Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (64ª Asamblea General de la AMM, octubre de 2013) y el Reglamento General de Protección de Datos (GDPR). Además, el estudio se informará de acuerdo con las pautas de Informe transparente de un modelo de predicción multivariable para pronóstico o diagnóstico individual (TRIPOD). La Ley de Investigación Médica con Seres Humanos (OMM) no se aplica. Los investigadores presentarán el protocolo del estudio a las juntas de revisión institucional de los centros coordinadores y participantes para su aprobación ética (no perteneciente a la OMM).

5. MANEJO Y ALMACENAMIENTO DE DATOS

   Se firmará un acuerdo de intercambio de datos (DSA) entre los centros iniciadores y participantes sobre el uso previsto, la confidencialidad, la seguridad, el intercambio de datos y los posibles costos financieros. Todos los datos requeridos para este estudio serán recopilados en formularios electrónicos de informes de casos (eCRF) estandarizados en una base de datos Castor por el personal del estudio, que puede incluir enfermeras de investigación, administradores de datos, estudiantes de medicina y estudiantes de doctorado, bajo la supervisión del investigador local y coordinador. Solo los miembros aprobados del equipo de investigación (por ejemplo, el investigador coordinador, los investigadores principales, los administradores de datos dedicados y los estadísticos) tendrán acceso a la base de datos, lo que requerirá acceso a una identificación de usuario y contraseña. El conjunto de datos está codificado y el registro de identificación del paciente se almacenará por separado de los datos. Los registros de identificación de sujetos se mantendrán localmente por sitio. Los investigadores harán que la base de datos sea lo menos identificable posible, lo que requerirá un esfuerzo sustancial para rastrear los datos hasta los individuos.

6. SEGUIMIENTO Y GARANTÍA DE CALIDAD

   Dado el riesgo insignificante asociado con este estudio observacional, no se requiere un plan de seguimiento oficial.

7. POLÍTICA DE DIVULGACIÓN PÚBLICA Y PUBLICACIÓN

Publicación planificada en revistas científicas internacionales de acceso abierto y revisadas por pares. Además, los resultados se publicarán en una tesis doctoral.