Resultaten voorspellen bij premature pasgeborenen met trombocytopenie (PROSPECT) (PROSPECT)

1. INLEIDING EN RATIONALE

   * Welke ernstig trombocytopenische neonaten hebben wel en welke hebben geen baat bij profylactische bloedplaatjestransfusies?

   De meeste bloedplaatjestransfusies worden profylactisch gegeven aan niet-bloedende pasgeborenen met ernstige trombocytopenie (dat wil zeggen een aantal bloedplaatjes <50x10^9/l) met als doel bloedingen te voorkomen. De onderliggende veronderstelling is dat correctie van trombocytopenie het risico op bloedingen vermindert, omdat bloedplaatjes een cruciale rol spelen bij de vorming van stolsels tijdens hemostase. Het is echter onduidelijk beneden welke drempelwaarde voor het aantal bloedplaatjes een verstoorde primaire hemostase resulteert in een hoger bloedingsrisico, en of deze drempel gelijk is voor alle premature neonaten. Bovendien is het niet duidelijk in welke gevallen trombocytentransfusies de kans op bloedingen verminderen, en of trombocytentransfusies meer kwaad dan goed doen. Een internationaal gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (PlaNeT-2/MATISSE), waarin hoge (50x10^9/L) versus lage (25x10^9/L) profylactische bloedplaatjestransfusiedrempels bij premature pasgeborenen werden vergeleken, bracht een onverwachte toename van ernstige bloedingen of overlijden aan het licht bij de hogedrempelgroep (26% versus 19%, OR 1,57; 95% BI, 1,06 tot 2,32). Deze bevindingen suggereren dat bloedplaatjestransfusies bij premature neonaten schade kunnen veroorzaken. Dit benadrukt de noodzaak van onderzoek om te onderzoeken welke pasgeborenen baat hebben bij bloedplaatjestransfusies. In de huidige studie streven de onderzoekers naar i) het valideren en bijwerken van een dynamisch voorspellingsmodel voor ernstige bloedingen, en ii) onderzoeken of profylactische bloedplaatjestransfusies causaal geassocieerd kunnen zijn met mogelijke transfusiegerelateerde bijwerkingen, zoals bronchopulmonale dysplasie (BPD), necrotiserende enterocolitis (NEC), bewezen sepsis, retinopathie van prematuren (ROP), ernstige bloedingen en mortaliteit

   * Dynamisch voorspellingsmodel voor ernstige bloedingen bij trombocytopenische neonaten

   De huidige richtlijnen voor bloedplaatjestransfusies voor profylactische transfusiebeslissingen zijn gebaseerd op drempelwaarden voor het aantal bloedplaatjes. Er rijzen echter serieuze vragen over de waarde van het aantal bloedplaatjes als trigger voor profylactische beslissingen over bloedplaatjestransfusies. Verschillende onderzoeken vonden weinig correlatie tussen de mate van trombocytopenie en de incidentie van bloedingen bij premature pasgeborenen, wat erop wijst dat andere factoren dan het aantal bloedplaatjes belangrijke determinanten kunnen zijn van het bloedingsrisico bij trombocytopenische neonaten. Twee neonaten met een vergelijkbaar aantal bloedplaatjes, maar verschillende klinische omstandigheden, kunnen verschillende risico's op bloedingen hebben en kunnen op verschillende manieren baat hebben bij bloedplaatjestransfusies. Hun risico op bloedingen kan worden voorspeld met een recent ontwikkeld dynamisch model dat naast het aantal bloedplaatjes meerdere klinische variabelen omvat. In tegenstelling tot andere voorspellingsmodellen voor neonatale bloedingen is het voordeel van dit dynamische model dat klinische variabelen die in de loop van de tijd veranderen (bijv. aantal bloedplaatjes en mechanische ventilatie) worden ook in aanmerking genomen. Op deze manier kan het klinische beloop van pasgeborenen in het model worden opgenomen en kan het bloedingsrisico op elk moment tijdens de eerste week na het begin van ernstige trombocytopenie worden geschat.

   * Modelvalidatie bij nieuwe patiënten is noodzakelijk vóór gebruik in de klinische praktijk

   Voorspellingsmodellen die goed presteren in het ontwikkelingscohort presteren vaak slechter in andere cohorten, omdat ze zijn ontwikkeld om in de oorspronkelijke dataset te passen. Voordat het gebruik ervan in de klinische praktijk wordt overwogen, moeten ze worden gevalideerd in een ander cohort dat patiënten omvat die representatief zijn voor degenen bij wie artsen het voorspellingsmodel zouden willen gebruiken. Daarom zullen de onderzoekers het dynamische model valideren in een nieuw cohort premature baby's die worden opgenomen op een neonatale intensive care (NICU) in Europa.

   * Voorspelling van bloedingsrisico's bij hypothetische bloedplaatjestransfusiestrategieën

   Hoewel voorspelling en etiologie doorgaans twee afzonderlijke onderzoeksdomeinen zijn die qua doel, gebruik en statistische benadering verschillen, zijn methoden uit zowel voorspellingsonderzoek als onderzoek naar causale gevolgtrekkingen vereist wanneer het doel van het model is om de besluitvorming te informeren. De onderzoekers zullen het bestaande dynamische model aanpassen om het voorspellen van bloedingsrisico's onder verschillende hypothetische bloedplaatjestransfusiestrategieën mogelijk te maken, zodat het model kan worden gebruikt om bloedingsrisico's te voorspellen als er geen profylactische bloedplaatjestransfusie zou worden gegeven ('onbehandeld risico') en als er een profylactische bloedplaatjestransfusie zou plaatsvinden. er zou worden voorzien in een transfusie ('behandeld risico'). Wanneer het model een goede voorspellende prestatie vertoont, zou het kunnen worden gebruikt om indicaties voor transfusie te definiëren, en zou een gerandomiseerde gecontroleerde impactstudie kunnen worden ontworpen om het effect van op modellen gebaseerde transfusiebeslissingen te vergelijken met dat van op basis van bloedplaatjestellingen. Uiteindelijk zouden schattingen van geïndividualiseerde behandeleffecten kunnen worden gebruikt voor de ontwikkeling van geïndividualiseerde richtlijnen voor bloedplaatjestransfusies om transfusiestrategieën voor premature neonaten te optimaliseren.

2. BEREKENING VAN DE MONSTERGROOTTE

   In 2019 zijn in Nederland 3089 neonaten met een zwangerschapsduur <34 weken geboren, waarvan 2176 (70%) neonaten zijn opgenomen op een van de NICU’s in Nederland. Gegevens over de incidentie van bloedingen bij ernstig trombocytopenische premature neonaten die op een Nederlandse NICU waren opgenomen, waren beschikbaar uit het ontwikkelingscohort van het dynamische voorspellingsmodel [6]. Tijdens een inclusieperiode van 5 jaar (2010-2014) in 7 deelnemende NICU's werden 640 (6,9%) ernstig trombocytopenische neonaten geïncludeerd van de 9333 neonaten met een zwangerschapsduur <34 weken. In deze populatie ontwikkelden 63 van de 640 (10%) pasgeborenen een ernstige bloeding, 73 van de 640 pasgeborenen stierven (11%) en 132 van de 640 pasgeborenen ontwikkelden een ernstige bloeding of stierven (21%) tijdens de 10 dagen durende follow-up. -up periode. Om de minimale steekproefomvang te bepalen die nodig is voor externe validatie, gebruikten de onderzoekers een formule voorgesteld door Riley en collega's om een ​​nauwkeurige schatting te maken van de waargenomen/verwachte (O/E) verhouding, kalibratiehelling en c-statistiek. De berekeningen van de onderzoeker suggereren dat er minstens 1200 deelnemers (120 ernstige bloedingen) nodig zijn om de kalibratie- en discriminatiemaatregelen nauwkeurig te schatten, waarbij dit aantal wordt bepaald door de kalibratiehelling. Over een periode van vijf jaar verwachten de onderzoekers ongeveer 900 neonaten (circa 90 ernstige bloedingen) uit alle NICU’s van Nederland en 300 neonaten (circa 30 ernstige bloedingen) uit NICU’s van andere Europese landen te includeren.

3. STATISTISCHE ANALYSE

   De onderzoekers zullen voorafgaand aan de start van de data-analyse een volledig statistisch analyseplan schrijven. Ontbrekende gegevens zullen worden afgehandeld met behulp van eenvoudige imputatie of, indien van toepassing, meerdere imputaties.

4. ETHISCHE OVERWEGINGEN

   Dit onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de principes van de Verklaring van Helsinki (64e Algemene Vergadering van de WMA, oktober 2013) en de Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG). Daarnaast zal over het onderzoek worden gerapporteerd volgens de richtlijnen van Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD). De Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) is niet van toepassing. De onderzoekers zullen het onderzoeksprotocol ter ethische (niet-WMO) goedkeuring voorleggen aan de institutionele beoordelingsraden van de coördinerende en deelnemende centra.

5. BEHANDELING EN OPSLAG VAN GEGEVENS

   Er zal een overeenkomst voor het delen van gegevens (DSA) worden ondertekend tussen de initiatiefnemende en deelnemende centra over het beoogde gebruik, de vertrouwelijkheid, de beveiliging, het delen van gegevens en de mogelijke financiële kosten. Alle vereiste gegevens voor dit onderzoek zullen worden verzameld op elektronische gestandaardiseerde Case Report Forms (eCRF's) in een Castor-database door onderzoekspersoneel, waaronder mogelijk onderzoeksverpleegkundigen, datamanagers, medische studenten en PhD-studenten, onder toezicht van de lokale en coördinerende onderzoeker. Alleen goedgekeurde leden van het onderzoeksteam (bijvoorbeeld de coördinerende onderzoeker, hoofdonderzoekers, toegewijde datamanagers en statistici) hebben toegang tot de database, waarvoor een gebruikers-ID en wachtwoord nodig zijn. De dataset is gecodeerd en het patiëntidentificatielogboek wordt afzonderlijk van de gegevens opgeslagen. De subjectidentificatielogboeken worden lokaal per locatie bijgehouden. De onderzoekers zullen de database zo min mogelijk identificeerbaar maken, waardoor er aanzienlijke inspanningen nodig zijn om de gegevens tot individuen te herleiden.

6. TOEZICHT EN KWALITEITSBORGING

   Gezien het verwaarloosbare risico dat aan dit observationele onderzoek is verbonden, is een officieel monitoringplan niet vereist.

7. OPENBARE BEKENDMAKING EN PUBLICATIEBELEID

Geplande publicatie in open access peer-reviewed internationale wetenschappelijke tijdschriften. Bovendien zullen de resultaten worden gepubliceerd in een proefschrift.