Przewidywanie wyników u wcześniaków z trombocytopenią (PERSPEKTYWA) (PROSPECT)

1. WSTĘP I UZASADNIENIE

   * Które noworodki z ciężką trombocytopenią korzystają, a które nie odnoszą korzyści z profilaktycznej transfuzji płytek krwi?

   Większość transfuzji płytek krwi wykonuje się profilaktycznie u niekrwawiących noworodków z ciężką małopłytkowością (tj. liczbą płytek krwi <50x10^9/l) w celu zapobiegania krwawieniom. Podstawowym założeniem jest to, że korekcja małopłytkowości zmniejsza ryzyko krwawienia, ponieważ płytki krwi odgrywają kluczową rolę w tworzeniu skrzepów podczas hemostazy. Nie jest jednak jasne, poniżej jakiego progu liczby płytek krwi zaburzona pierwotna hemostaza powoduje większe ryzyko krwawienia i czy próg ten jest podobny u wszystkich wcześniaków. Co więcej, nie jest jasne, w jakich przypadkach transfuzje płytek krwi zmniejszają ryzyko krwawienia i czy transfuzje płytek krwi przynoszą więcej szkody niż pożytku. Międzynarodowe randomizowane, kontrolowane badanie (PlaNet-2/MATISSE), w którym porównano wysokie (50x10^9/l) z niskimi (25x10^9/l) progi profilaktycznej transfuzji płytek krwi u wcześniaków, ujawniło nieoczekiwany wzrost częstości występowania poważnych krwawień lub zgonów u noworodków urodzonych przedwcześnie. grupa z wysokim progiem (26% w porównaniu z 19%, OR 1,57; 95% CI, 1,06 do 2,32). Odkrycia te sugerują, że transfuzje płytek krwi u wcześniaków mogą być szkodliwe. Podkreśla to potrzebę przeprowadzenia badań sprawdzających, które noworodki odnoszą korzyści z transfuzji płytek krwi. W bieżącym badaniu badacze mają na celu i) walidację i aktualizację dynamicznego modelu przewidywania poważnych krwawień oraz ii) zbadanie, czy profilaktyczne transfuzje płytek krwi mogą być przyczynowo powiązane z potencjalnymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z transfuzją, takimi jak dysplazja oskrzelowo-płucna (BPD), martwicze zapalenie jelit (NEC), potwierdzona sepsa, retinopatia wcześniaków (ROP), poważne krwawienia i śmiertelność

   * Dynamiczny model przewidywania poważnych krwawień u noworodków z trombocytopenią

   Aktualne wytyczne dotyczące transfuzji płytek krwi dotyczące decyzji o przetoczeniu profilaktycznym opierają się na progach liczby płytek krwi. Jednakże pojawiają się poważne pytania dotyczące znaczenia liczby płytek krwi jako czynnika wpływającego na decyzję o profilaktycznej transfuzji płytek krwi. W kilku badaniach stwierdzono niewielką korelację między stopniem małopłytkowości a częstością krwawień u wcześniaków, co sugeruje, że czynniki inne niż liczba płytek krwi mogą być ważnymi wyznacznikami ryzyka krwawienia u noworodków z trombocytopenią. Dwoje noworodków z podobną liczbą płytek krwi, ale różnymi stanami klinicznymi, może wiązać się z różnym ryzykiem krwawienia i może odmiennie odnosić korzyści z transfuzji płytek krwi. Ryzyko krwawienia u nich można przewidzieć za pomocą niedawno opracowanego modelu dynamicznego, który oprócz liczby płytek krwi uwzględnia wiele zmiennych klinicznych. W przeciwieństwie do innych modeli przewidywania krwawień u noworodków, zaletą tego modelu dynamicznego jest to, że zmienne kliniczne zmieniają się w czasie (np. liczba płytek krwi i wentylacja mechaniczna) są również brane pod uwagę. W ten sposób można uwzględnić w modelu przebieg kliniczny noworodków i oszacować ryzyko krwawienia w dowolnym momencie pierwszego tygodnia po wystąpieniu ciężkiej małopłytkowości.

   * Przed zastosowaniem w praktyce klinicznej konieczna jest walidacja modelu na nowych pacjentach

   Modele prognostyczne, które dobrze radzą sobie w kohorcie rozwojowej, często radzą sobie gorzej w innych kohortach, ponieważ zostały opracowane tak, aby pasowały do ​​pierwotnego zbioru danych. Przed rozważeniem ich zastosowania w praktyce klinicznej należy je zweryfikować w innej kohorcie obejmującej pacjentów reprezentatywnych dla tych, u których klinicyści chcieliby zastosować model predykcyjny. Dlatego badacze przeprowadzą walidację modelu dynamicznego w nowej kohorcie wcześniaków przyjętych na oddział intensywnej terapii noworodków (NICU) w Europie.

   * Przewidywanie ryzyka krwawienia w ramach hipotetycznych strategii transfuzji płytek krwi

   Chociaż przewidywanie i etiologia to zazwyczaj dwie odrębne domeny badawcze, które różnią się celem, zastosowaniem i podejściem statystycznym, wymagane są zarówno metody z badań prognostycznych, jak i badań wnioskowania przyczynowego, gdy celem modelu jest informowanie o procesie decyzyjnym. Badacze zmienią istniejący model dynamiczny, aby umożliwić przewidywanie ryzyka krwawienia w ramach różnych hipotetycznych strategii transfuzji płytek krwi, tak aby można było wykorzystać model do przewidywania ryzyka krwawienia, jeśli nie zostanie zapewniona profilaktyczna transfuzja płytek krwi („ryzyko nieleczone”) i jeśli profilaktyczna zostanie przeprowadzona transfuzja („ryzyko leczone”). Jeżeli model wykazuje dobrą skuteczność predykcyjną, można go wykorzystać do zdefiniowania wskazań do transfuzji, a także można zaprojektować randomizowane, kontrolowane badanie wpływu w celu porównania wpływu decyzji dotyczących transfuzji na podstawie modelu z decyzjami dotyczącymi transfuzji na podstawie liczby płytek krwi. Ostatecznie szacunki zindywidualizowanych efektów leczenia można będzie wykorzystać do opracowania zindywidualizowanych wytycznych dotyczących transfuzji płytek krwi w celu optymalizacji strategii transfuzji u wcześniaków.

2. OBLICZANIE ROZMIARU PRÓBKI

   W 2019 roku w Holandii urodziło się 3089 noworodków w wieku ciążowym <34 tygodnie, z czego 2176 (70%) noworodków przyjęto na jeden z OITN w Holandii. Dane dotyczące częstości występowania krwawień u wcześniaków z ciężką trombocytopenią przyjmowanych na holenderski oddział intensywnej terapii były dostępne z kohorty rozwojowej dynamicznego modelu predykcyjnego [6]. W okresie włączenia trwającym 5 lat (2010–2014) na 7 uczestniczących OITN, do badania włączono 640 (6,9%) noworodków z ciężką trombocytopenią spośród 9333 noworodków, których ciąża trwała <34 tygodnie. W tej populacji u 63 z 640 (10%) noworodków wystąpiło poważne krwawienie, 73 z 640 noworodków zmarło (11%), a u 132 z 640 noworodków wystąpiło poważne krwawienie lub zmarło (21%) w ciągu 10 dni obserwacji -okres wzrostowy. Aby określić minimalną wielkość próbki potrzebną do zewnętrznej walidacji, badacze zastosowali wzór zaproponowany przez Rileya i współpracowników w celu dokładnego oszacowania stosunku obserwowanego do oczekiwanego (O/E), nachylenia kalibracji i statystyki c. Obliczenia badacza sugerują, że do dokładnego oszacowania miar kalibracji i dyskryminacji potrzeba co najmniej 1200 uczestników (120 przypadków poważnego krwawienia), przy czym liczba ta zależy od nachylenia kalibracji. Badacze spodziewają się, że w ciągu 5 lat badanie obejmie około 900 noworodków (około 90 poważnych krwawień) ze wszystkich OIOM-ów w Holandii i 300 noworodków (około 30 poważnych krwawień) z oddziałów intensywnej terapii w innych krajach europejskich.

3. ANALIZA STATYSTYCZNA

   Przed rozpoczęciem analiz danych badacze napiszą pełny plan analizy statystycznej. W stosownych przypadkach brakujące dane będą przetwarzane przy użyciu prostej lub wielokrotnej imputacji.

4. WZGLĘDY ETYCZNE

   Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (64. Zgromadzenie Ogólne WMA, październik 2013 r.) oraz Ogólnego Rozporządzenia o Ochronie Danych Osobowych (RODO). Ponadto badanie będzie raportowane zgodnie z wytycznymi Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD). Ustawa o badaniach medycznych z udziałem ludzi (WMO) nie ma zastosowania. Badacze przedłożą protokół badania instytucjonalnym komisjom odwoławczym ośrodków koordynujących i uczestniczących w celu uzyskania zatwierdzenia ze względów etycznych (nienależących do WMO).

5. OBSŁUGA I PRZECHOWYWANIE DANYCH

   Pomiędzy ośrodkami inicjującymi i uczestniczącymi zostanie podpisana umowa o udostępnianiu danych (DSA) dotycząca zamierzonego wykorzystania, poufności, bezpieczeństwa, udostępniania danych i potencjalnych kosztów finansowych. Wszystkie dane wymagane do tego badania zostaną zebrane w elektronicznych standardowych formularzach opisów przypadków (eCRF) w bazie danych Castor przez personel badania, do którego mogą należeć pielęgniarki badawcze, osoby zarządzające danymi, studenci medycyny i doktoranci, pod nadzorem lokalnego badacza i koordynatora. Tylko zatwierdzeni członkowie zespołu badawczego (np. badacz koordynujący, główni badacze, dedykowani menedżerowie danych i statystycy) będą mieli dostęp do bazy danych, co wymaga dostępu do identyfikatora użytkownika i hasła. Zbiór danych jest zakodowany, a dziennik identyfikacyjny pacjenta będzie przechowywany oddzielnie od danych. Dzienniki identyfikacji podmiotu będą przechowywane lokalnie w każdej witrynie. Śledczy sprawią, że baza danych będzie możliwie jak najmniej możliwa do zidentyfikowania, co wymaga znacznego wysiłku, aby prześledzić dane do poszczególnych osób.

6. MONITORING I ZAPEWNIENIE JAKOŚCI

   Biorąc pod uwagę znikome ryzyko związane z tym badaniem obserwacyjnym, oficjalny plan monitorowania nie jest wymagany.

7. POLITYKA UJAWNIANIA PUBLICZNEGO I PUBLIKACJI

Planowana publikacja w ogólnodostępnych, recenzowanych międzynarodowych czasopismach naukowych. Ponadto wyniki zostaną opublikowane w rozprawie doktorskiej.