预测患有血小板减少症的早产儿的结局（PROSPECT） (PROSPECT)

1. 简介和理由

   * 哪些严重血小板减少新生儿可以从预防性血小板输注中受益，哪些不能受益？

   大多数血小板输注是预防性地给予患有严重血小板减少症（即血小板计数<50x10^9/L）的无出血新生儿，目的是预防出血。 基本假设是纠正血小板减少症可降低出血风险，因为血小板在止血过程中的凝块形成中发挥着至关重要的作用。 然而，尚不清楚低于哪个血小板计数阈值会损害初次止血导致更高的出血风险，以及该阈值对于所有早产新生儿是否相似。 此外，尚不清楚在哪些情况下输注血小板可以降低出血风险，也不清楚输注血小板是否弊大于利。 一项国际随机对照试验 (PlaNeT-2/MATISSE) 比较了早产儿的高 (50x10^9/L) 与低 (25x10^9/L) 预防性血小板输注阈值，结果显示，大出血或死亡意外增加高阈值组（26% vs 19%，OR 1.57；95% CI，1.06 至 2.32）。 这些发现表明，早产儿输注血小板可能会造成伤害。 这凸显了需要进行研究来检查哪些新生儿从血小板输注中受益。 在当前的研究中，研究人员的目标是i）验证和更新大出血的动态预测模型，ii）检查预防性血小板输注是否可能与潜在的输血相关不良事件（例如支气管肺发育不良（BPD））存在因果关系。坏死性小肠结肠炎 (NEC)、确诊败血症、早产儿视网膜病变 (ROP)、大出血和死亡

   * 血小板减少新生儿大出血的动态预测模型

   目前预防性输血决策的血小板输注指南是基于血小板计数阈值。 然而，关于血小板计数作为预防性血小板输注决策的触发因素的价值提出了严重的问题。 多项研究发现早产儿血小板减少程度与出血发生率之间几乎没有相关性，这表明血小板计数以外的因素可能是血小板减少新生儿出血风险的重要决定因素。 两个血小板计数相似但临床状况不同的新生儿可能有不同的出血风险，并且可能从血小板输注中受益不同。 他们的出血风险可以通过最近开发的动态模型来预测，该模型除了血小板计数之外还包括多个临床变量。 与其他新生儿出血预测模型相反，这种动态模型的优点是随时间变化的临床变量（例如， 血小板计数和机械通气）也被考虑在内。 通过这种方式，可以将新生儿的临床病程纳入模型中，并可以在严重血小板减少症发作后第一周内的任何时间点估计出血风险。

   * 在临床实践中使用之前需要对新患者进行模型验证

   在开发队列中表现良好的预测模型在其他队列中通常表现较差，因为它们是为了适应原始数据集而开发的。 在考虑在临床实践中使用它们之前，需要在另一个队列中对其进行验证，其中包括代表临床医生希望使用预测模型的患者。 因此，研究人员将在欧洲新生儿重症监护病房 (NICU) 收治的一组新早产儿中验证动态模型。

   * 预测假设的血小板输注策略下的出血风险

   尽管预测和病因学通常是两个不同的研究领域，其目的、用途和统计方法有所不同，但当模型的目标是为决策提供信息时，需要预测研究和因果推理研究的方法。 研究人员将修改现有的动态模型，以预测不同假设血小板输注策略下的出血风险，因此该模型可用于预测如果不提供预防性血小板输注（“未经治疗的风险”）以及如果提供预防性血小板输注的出血风险将提供输血（“治疗风险”）。 当模型显示出良好的预测性能时，它可以用于定义输血适应症，并且可以设计随机对照影响研究来比较基于模型的输血决策与基于血小板计数的输血决策的效果。 最终，个体化治疗效果的估计可用于制定个体化血小板输注指南，以优化早产新生儿的输血策略。

2. 样本量计算

   2019年，荷兰出生了3089名胎龄<34周的新生儿，其中2176名（70%）新生儿入住荷兰的一间新生儿重症监护室。 动态预测模型的开发队列提供了荷兰 NICU 收治的严重血小板减少早产儿出血结局发生率的数据 [6]。 在 7 个参与 NICU 的 5 年（2010-2014）纳入期间，9333 名妊娠 <34 周的新生儿中纳入了 640 名（6.9%）严重血小板减少新生儿。 在该人群中，640 名新生儿中有 63 名 (10%) 出现大出血，640 名新生儿中有 73 名死亡 (11%)，640 名新生儿中有 132 名在 10 天随访期间出现大出血或死亡 (21%)上升期。 为了确定外部验证所需的最小样本量，研究人员使用 Riley 及其同事提出的公式来精确估计观察/预期 (O/E) 比率、校准斜率和 c 统计量。 研究人员的计算表明，至少需要 1200 名参与者（120 起大出血事件）来精确估计校准和辨别措施，该数字由校准斜率驱动。 在 5 年的时间内，研究人员预计将包括来自荷兰所有 NICU 的约 900 名新生儿（约 90 起重大出血事件）和来自其他欧洲国家 NICU 的 300 名新生儿（约 30 起重大出血事件）。

3. 统计分析

   研究人员将在开始数据分析之前编写完整的统计分析计划。 缺失数据将在适当的情况下使用简单插补或多重插补进行处理。

4. 道德考虑

   本研究将根据赫尔辛基宣言（第 64 届 WMA 大会，2013 年 10 月）和通用数据保护条例 (GDPR) 的原则进行。 此外，该研究将根据个人预后或诊断多变量预测模型透明报告（TRIPOD）指南进行报告。 《涉及人类受试者的医学研究法》(WMO) 不适用。 研究人员将把研究方案提交给协调中心和参与中心的机构审查委员会，以获得伦理（非 WMO）批准。

5. 数据处理和存储

   发起中心和参与中心之间将签署一份数据共享协议（DSA），内容涉及预期用途、保密性、安全性、数据共享和潜在的财务成本。 本研究所需的所有数据将由研究人员（可能包括研究护士、数据管理员、医学生和博士生）在当地协调研究者的监督下收集到 Castor 数据库中的电子标准化病例报告表 (eCRF) 上。 只有经过批准的研究团队成员（例如协调研究者、主要研究者、专门的数据管理员和统计学家）才能访问数据库，需要用户 ID 和密码访问。 数据集经过编码，患者识别日志将与数据分开存储。 主题识别日志将保存在每个站点的本地。 调查人员将尽可能减少数据库的可识别性，从而需要付出大量努力才能将数据追溯到个人。

6. 监控和质量保证

   鉴于与这项观察性研究相关的可忽略的风险，不需要正式的监测计划。

7. 公开披露和出版政策

计划在开放获取的同行评审的国际科学期刊上发表。 此外，研究结果将在博士论文中发表。