Tulosten ennustaminen keskosilla, joilla on trombosytopenia (PROSPECT) (PROSPECT)

1. JOHDANTO JA PERUSTELUT

   * Mitkä vakavasti trombosytopeeniset vastasyntyneet tekevät ja ketkä eivät hyödy profylaktisista verihiutaleiden siirroista?

   Suurin osa verihiutaleiden siirroista annetaan profylaktisesti vastasyntyneille, joilla ei ole verenvuotoa, joilla on vaikea trombosytopenia (eli verihiutaleiden määrä <50x10^9/l) verenvuodon estämiseksi. Taustalla on oletus, että trombosytopenian korjaaminen vähentää verenvuotoriskiä, ​​koska verihiutaleilla on ratkaiseva rooli hyytymän muodostumisessa hemostaasin aikana. On kuitenkin epäselvää, minkä verihiutaleiden määrän alapuolella heikentynyt primaarinen hemostaasi johtaa korkeampaan verenvuotoriskiin, ja onko tämä kynnys samanlainen kaikille keskosille. Lisäksi ei ole selvää, missä tapauksissa verihiutaleiden siirrot vähentävät verenvuotoriskiä tai onko verihiutaleiden siirroista enemmän haittaa kuin hyötyä. Kansainvälinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (PlaNeT-2/MATISSE), jossa verrattiin korkeita (50x10^9/l) ja matalaa (25x10^9/l) profylaktisen verihiutaleiden siirtokynnystä ennenaikaisilla vastasyntyneillä, paljasti odottamattoman lisääntyneen vakavan verenvuodon tai kuoleman korkean kynnyksen ryhmä (26 % vs. 19 %, OR 1,57; 95 % CI, 1,06 - 2,32). Nämä havainnot viittaavat siihen, että ennenaikaisten vastasyntyneiden verihiutaleiden siirrot voivat aiheuttaa haittaa. Tämä korostaa tarvetta tutkia, mitkä vastasyntyneet hyötyvät verihiutaleiden siirroista. Tässä tutkimuksessa tutkijat pyrkivät i) validoimaan ja päivittämään suuren verenvuodon dynaamisen ennustemallin ja ii) tutkimaan, voivatko profylaktiset verihiutalesiirrot olla syy-yhteydessä mahdollisiin verensiirtoon liittyviin haittatapahtumiin, kuten bronkopulmonaariseen dysplasiaan (BPD), nekrotisoiva enterokoliitti (NEC), todistettu sepsis, keskosten retinopatia (ROP), vakava verenvuoto ja kuolleisuus

   * Dynaaminen ennustemalli vakavalle verenvuodolle trombosytopeenisilla vastasyntyneillä

   Nykyiset verihiutaleiden siirtoa koskevat profylaktisten verensiirtopäätösten ohjeet perustuvat verihiutaleiden määrän kynnysarvoihin. Vakavia kysymyksiä herää kuitenkin koskien verihiutaleiden määrää ennaltaehkäisevien verihiutaleiden siirtopäätösten laukaisijana. Useissa tutkimuksissa havaittiin vain vähän korrelaatiota trombosytopenian asteen ja ennenaikaisten vastasyntyneiden verenvuodon esiintyvyyden välillä, mikä viittaa siihen, että muut tekijät kuin verihiutaleiden määrä voivat olla tärkeitä verenvuotoriskin tekijöitä trombosytopeenisilla vastasyntyneillä. Kahdella vastasyntyneellä, joilla on samanlainen verihiutaleiden määrä mutta erilaiset kliiniset sairaudet, voi olla erilainen verenvuotoriski, ja he voivat hyötyä verihiutaleiden siirroista eri tavalla. Heidän verenvuotoriskinsä voidaan ennustaa hiljattain kehitetyllä dynaamisella mallilla, joka sisältää useita kliinisiä muuttujia verihiutaleiden määrän lisäksi. Toisin kuin muissa vastasyntyneiden verenvuodon ennustemalleissa, tämän dynaamisen mallin etuna on, että kliiniset muuttujat muuttuvat ajan myötä (esim. verihiutaleiden määrä ja koneellinen ventilaatio) otetaan myös huomioon. Tällä tavalla vastasyntyneiden kliininen kulku voidaan sisällyttää malliin ja verenvuotoriski voidaan arvioida milloin tahansa ensimmäisen viikon aikana vaikean trombosytopenian puhkeamisen jälkeen.

   * Mallin validointi uusilla potilailla on tarpeen ennen käyttöä kliinisessä käytännössä

   Ennustemallit, jotka toimivat hyvin kehityskohortissa, toimivat usein huonommin muissa kohortteissa, koska ne on kehitetty sopimaan alkuperäiseen tietojoukkoon. Ennen kuin harkitaan niiden käyttöä kliinisessä käytännössä, ne on validoitava toisessa kohortissa, joka sisältää potilaita, jotka edustavat niitä, joissa kliinikot haluaisivat käyttää ennustemallia. Siksi tutkijat validoivat dynaamisen mallin uudessa keskosten kohortissa, jotka otetaan vastasyntyneiden tehohoitoyksikköön (NICU) Euroopassa.

   * Verenvuotoriskien ennustaminen hypoteettisten verihiutaleiden siirtostrategioissa

   Vaikka ennuste ja etiologia ovat tyypillisesti kaksi erillistä tutkimusaluetta, jotka eroavat toisistaan ​​tavoitteessaan, käyttötarkoituksessaan ja tilastollisessa lähestymistavassaan, tarvitaan sekä ennustetutkimuksen että kausaalisen päättelyn menetelmiä, kun mallin tavoitteena on informoida päätöksentekoa. Tutkijat muuttavat olemassa olevaa dynaamista mallia mahdollistamaan verenvuotoriskien ennustamisen erilaisissa hypoteettisissa verihiutaleiden siirtostrategioissa, joten mallia voidaan käyttää verenvuotoriskien ennustamiseen, jos profylaktista verihiutaleiden siirtoa ei anneta ("hoitamaton riski") ja jos profylaktinen verihiutaleiden siirto verensiirto ("käsitelty riski"). Kun mallilla on hyvä ennustekyky, sitä voitaisiin käyttää verensiirron indikaatioiden määrittämiseen, ja satunnaistettu, kontrolloitu vaikutustutkimus voitaisiin suunnitella vertaamaan mallipohjaisten verensiirtopäätösten vaikutusta verihiutaleiden määrään perustuviin verensiirtopäätöksiin. Lopulta arvioita yksilöllisistä hoitovaikutuksista voitaisiin käyttää yksilöllisten verihiutaleiden siirtoa koskevien ohjeiden kehittämiseen ennenaikaisten vastasyntyneiden verensiirtostrategioiden optimoimiseksi.

2. NÄYTTEKOON LASKENTA

   Vuonna 2019 Alankomaissa syntyi 3 089 vastasyntynyttä, joiden raskausikä oli alle 34 viikkoa, joista 2 176 (70 %) vastasyntynyttä otettiin johonkin Hollannin NICU:sta. Tietoa verenvuotojen esiintyvyydestä vakavasti trombosytopeenisilla keskosilla, jotka on otettu hollantilaisen NICU:n hoitoon, oli saatavilla dynaamisen ennustemallin kehityskohortista [6]. Viiden vuoden (2010–2014) sisällyttämisjakson aikana seitsemään osallistuvaan NICU:hun 640 (6,9 %) vakavasti trombosytopeenista vastasyntynyttä otettiin mukaan 9333 vastasyntyneestä, joiden raskausviikko oli alle 34 viikkoa. Tässä populaatiossa 63:lle 640:stä (10 %) vastasyntyneestä kehittyi vakava verenvuoto, 73 640 vastasyntyneestä kuoli (11 %) ja 132:lle 640 vastasyntyneestä joko kehittyi vakava verenvuoto tai kuoli (21 %) 10 päivän seurantajakson aikana. -nousuaika. Ulkoiseen validointiin tarvittavan vähimmäisotoskoon määrittämiseksi tutkijat käyttivät Rileyn ja kollegoiden ehdottamaa kaavaa kohdistaakseen tarkkaan arvioon havaitun/odotetun (O/E) -suhteen, kalibrointikulman ja c-tilaston. Tutkijan laskelmat viittaavat siihen, että vähintään 1200 osallistujaa (120 vakavaa verenvuototapahtumaa) tarvitaan kalibrointi- ja erottelutoimenpiteiden tarkkaan arvioimiseen, ja tämä määrä perustuu kalibrointikalteluun. Viiden vuoden aikana tutkijat odottavat ottavan mukaan noin 900 vastasyntynyttä (noin 90 suurta verenvuototapahtumaa) kaikista Alankomaiden NICU:ista ja 300 vastasyntynyttä (noin 30 suurta verenvuototapahtumaa) muiden Euroopan maiden NICU:ista.

3. TILASTOLLINEN ANALYYSI

   Tutkijat laativat täydellisen tilastollisen analyysisuunnitelman ennen data-analyysien aloittamista. Puuttuvat tiedot käsitellään käyttämällä yksinkertaista imputointia tai tarvittaessa useita imputaatioita.

4. EETTISET NÄKÖKOHDAT

   Tämä tutkimus tehdään Helsingin julistuksen (64th WMA General Assembly, lokakuu 2013) ja yleisen tietosuoja-asetuksen (GDPR) periaatteiden mukaisesti. Lisäksi tutkimus raportoidaan TRIPOD-ohjeiden mukaisesti. Ihmisten tutkimusta koskevaa lakia (WMO) ei sovelleta. Tutkijat toimittavat tutkimusprotokollan koordinoivien ja osallistuvien keskusten institutionaalisille arviointilautakunnille eettistä (ei-WMO:n) hyväksyntää varten.

5. TIETOJEN KÄSITTELY JA SÄILYTYS

   Aloittavan ja osallistuvan keskuksen välillä allekirjoitetaan tiedonjakosopimus (DSA) aiotusta käytöstä, luottamuksellisuudesta, turvallisuudesta, tiedon jakamisesta ja mahdollisista taloudellisista kustannuksista. Tutkimushenkilöstö, joka voi sisältää tutkimussairaanhoitajia, tietovastaavia, lääketieteen opiskelijoita ja tohtoriopiskelijoita, kerää kaikki tätä tutkimusta varten tarvittavat tiedot sähköisillä standardoiduilla tapausraporttilomakkeilla (eCRF) Castor-tietokantaan paikallisen ja koordinoivan tutkijan valvonnassa. Vain hyväksytyillä tutkimusryhmän jäsenillä (esim. koordinoiva tutkija, päätutkijat, omistetut tietovastaavat ja tilastotieteilijät) on pääsy tietokantaan, mikä vaatii käyttäjätunnuksen ja salasanan. Tietojoukko on koodattu ja potilastunnistusloki tallennetaan erillään tiedoista. Kohteen tunnistelokit säilytetään paikallisesti paikkakohtaisesti. Tutkijat tekevät tietokannasta mahdollisimman vähän tunnistettavaa, mikä vaatii huomattavia ponnisteluja tietojen jäljittämiseksi takaisin yksilöihin.

6. SEURANTA JA LAADUNVARMISTUS

   Kun otetaan huomioon tähän havainnointitutkimukseen liittyvä vähäinen riski, virallista seurantasuunnitelmaa ei vaadita.

7. JULKINEN ILMOITUS- JA JULKAISIJAKÄYTTÖ

Suunniteltu julkaisu avoimen pääsyn vertaisarvioiduissa kansainvälisissä tieteellisissä julkaisuissa. Lisäksi tulokset julkaistaan ​​väitöskirjassa.