血小板減少症の早産児の転帰を予測する (PROSPECT) (PROSPECT)

1. はじめにと理論的根拠

   * 重度の血小板減少症の新生児のうち、予防的血小板輸血の恩恵を受けるのはどれですか?また、予防的血小板輸血の恩恵を受けないのはどれですか?

   ほとんどの血小板輸血は、出血を防ぐ目的で、重度の血小板減少症（つまり、血小板数<50x10^9/L）の非出血新生児に予防的に投与されます。 血小板は止血中の血栓形成に重要な役割を果たすため、血小板減少症を改善すると出血のリスクが軽減されるという前提が根底にあります。 しかし、どの血小板数閾値を下回ると一次止血が損なわれると出血リスクが高くなるのか、またこの閾値がすべての早産児で同様であるかどうかは不明である。 さらに、どのような場合に血小板輸血が出血のリスクを軽減するのか、あるいは血小板輸血が良いことよりも害を及ぼすのかどうかは明らかではありません。 早産児における予防的血小板輸血閾値の高値（50x10^9/L）と低値（25x10^9/L）を比較した国際ランダム化対照試験（PlaNeT-2/MATISSE）では、大出血または死亡の予想外の増加が明らかになった。高閾値グループ (26% 対 19%、OR 1.57; 95% CI、1.06 ～ 2.32)。 これらの発見は、早産児への血小板輸血が害を引き起こす可能性があることを示唆しています。 このことは、どの新生児が血小板輸血の恩恵を受けるかを調査する研究の必要性を浮き彫りにしています。 現在の研究では、研究者らは、i) 大出血の動的予測モデルを検証および更新すること、ii) 予防的血小板輸血が、気管支肺異形成 (BPD) などの潜在的な輸血関連有害事象と因果関係があるかどうかを調べることを目的としています。壊死性腸炎（NEC）、証明された敗血症、未熟児網膜症（ROP）、大出血と死亡率

   * 血小板減少症新生児における大出血の動的予測モデル

   予防的輸血の決定に関する現在の血小板輸血ガイドラインは、血小板数の閾値に基づいています。 しかし、予防的血小板輸血の決定のトリガーとしての血小板数の価値に関しては、重大な疑問が生じています。 いくつかの研究では、早産児の血小板減少症の程度と出血の発生率との間にはほとんど相関関係がないことが判明しており、血小板数以外の要因が血小板減少症の新生児の出血リスクの重要な決定要因である可能性があることが示唆されています。 血小板数は似ているが臨床状態が異なる 2 人の新生児は、出血リスクが明確に異なる可能性があり、血小板輸血による利益も異なる可能性があります。 出血のリスクは、血小板数に加えて複数の臨床変数を含む最近開発された動的モデルを使用して予測できます。 新生児出血の他の予測モデルとは対照的に、この動的モデルの利点は、臨床変数が時間の経過とともに変化することです（例: 新生児出血）。 血小板数と人工呼吸器) も考慮されます。 このようにして、新生児の臨床経過をモデルに組み込むことができ、重度の血小板減少症の発症後最初の 1 週間の任意の時点で出血リスクを推定できます。

   *臨床現場で使用する前に、新規患者に対するモデルの検証が必要です

   開発コホートで良好なパフォーマンスを発揮する予測モデルは、元のデータセットに適合するように開発されているため、他のコホートではパフォーマンスが低下することがよくあります。 臨床現場での使用を検討する前に、臨床医が予測モデルの使用を希望する代表的な患者を含む別のコホートで検証する必要があります。 したがって、研究者らは、ヨーロッパの新生児集中治療室 (NICU) に入院している早産児の新しいコホートで動的モデルを検証する予定です。

   * 仮説上の血小板輸血戦略における出血リスクの予測

   通常、予測と病因は、目的、使用法、統計的アプローチが異なる 2 つの異なる研究領域ですが、モデルの目的が意思決定に情報を提供することである場合は、予測研究と因果推論研究の両方の手法が必要です。 研究者らは、既存の動的モデルを修正して、さまざまな仮説上の血小板輸血戦略の下での出血リスクを予測できるようにする予定です。そのため、このモデルを使用して、予防的血小板輸血が提供されない場合（「未治療のリスク」）と、予防的血小板輸血が行われた場合の出血リスクを予測できます。輸血が提供されることになる（「治療されたリスク」）。 モデルが良好な予測性能を示した場合、輸血の適応を定義するために使用でき、モデルに基づく輸血の決定の効果と血小板数に基づく輸血の決定の効果を比較するためのランダム化対照影響研究を設計できます。 最終的には、個別化された治療効果の推定値は、早産児に対する輸血戦略を最適化するための個別化された血小板輸血ガイドラインの開発に使用される可能性がある。

2. サンプルサイズの計算

   2019年、オランダでは在胎週数34週未満の新生児3,089人が生まれ、そのうち2,176人（70％）の新生児がオランダのいずれかのNICUに入院した。 オランダの NICU に入院した重度の血小板減少症早産新生児における出血の発生率に関するデータは、動的予測モデルの開発コホートから入手できました [6]。 参加した7つのNICUにおける5年間（2010～2014年）の対象期間中、在胎34週未満の新生児9,333人のうち、重度の血小板減少症新生児640人（6.9％）が対象となった。 この集団では、10日間の追跡期間中に、640人中63人（10％）の新生児が大出血を起こし、640人中73人（11％）が死亡し、640人中132人（21％）が大出血を起こしたか死亡しました（21％）。 -アップ期間。 外部検証に必要な最小サンプルサイズを決定するために、研究者らは、Riley らによって提案された式を使用して、観測値/期待値 (O/E) 比、校正勾配、c 統計量の正確な推定を目標にしました。 研究者の計算によると、キャリブレーションと識別の尺度を正確に推定するには少なくとも 1,200 人の参加者 (大出血 120 件) が必要であり、この数はキャリブレーションの傾きによって決まります。 研究者らは、5年間にわたって、オランダのすべてのNICUから約900人の新生児（約90件の大出血イベント）と、他のヨーロッパ諸国のNICUから300人の新生児（約30件の大出血イベント）を対象にすると予想している。

3. 統計分析

   研究者は、データ分析を開始する前に、完全な統計分析計画を作成します。 欠損データは、必要に応じて単純な代入または複数の代入を使用して処理されます。

4. 倫理的配慮

   この調査は、ヘルシンキ宣言 (第 64 回 WMA 総会、2013 年 10 月) および一般データ保護規則 (GDPR) の原則に従って実施されます。 さらに、この研究は、TRIPOD (Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis) ガイドラインに従って報告されます。 人間を対象とした医学研究法 (WMO) は適用されません。 研究者は、倫理的（非WMO）承認を得るために、研究計画書を調整および参加センターの治験審査委員会に提出します。

5. データの取り扱いと保管

   データ共有契約 (DSA) は、開始センターと参加センターの間で、使用目的、機密保持、セキュリティ、データ共有、および潜在的な財務コストに関して署名されます。 この研究に必要なすべてのデータは、現地および調整研究者の監督の下、研究看護師、データ管理者、医学生、博士課程の学生を含む研究担当者によって、Castor データベース内の電子標準症例報告フォーム (eCRF) に収集されます。 研究チームの承認されたメンバー (調整研究者、主任研究者、専任のデータ管理者、統計学者など) のみがデータベースにアクセスでき、ユーザー ID とパスワードによるアクセスが必要です。 データセットは暗号化されており、患者識別ログはデータとは別に保存されます。 対象者識別ログはサイトごとにローカルに保存されます。 調査員はデータベースをできる限り個人を特定できないようにするため、データを個人まで追跡するには多大な労力が必要になります。

6. 監視と品質保証

   この観察研究に伴うリスクは無視できるものであるため、公式のモニタリング計画は必要ありません。

7. 情報開示と出版ポリシー

オープンアクセスの査読付き国際科学雑誌への出版が計画されています。 さらに、結果は博士論文として発表されます。