Previsione degli esiti nei neonati pretermine con trombocitopenia (PROSPECT) (PROSPECT)

1. INTRODUZIONE E MOTIVAZIONE

   * Quali neonati gravemente trombocitopenici beneficiano e quali non traggono beneficio dalle trasfusioni profilattiche di piastrine?

   La maggior parte delle trasfusioni di piastrine vengono somministrate a scopo profilattico a neonati non sanguinanti con trombocitopenia grave (cioè conta piastrinica <50x10^9/L) con l'obiettivo di prevenire il sanguinamento. Il presupposto di fondo è che la correzione della trombocitopenia riduce il rischio di sanguinamento, poiché le piastrine svolgono un ruolo cruciale nella formazione del coagulo durante l’emostasi. Tuttavia, non è chiaro al di sotto di quale soglia della conta piastrinica un'emostasi primaria compromessa si traduca in un rischio di sanguinamento più elevato e se questa soglia sia simile per tutti i neonati pretermine. Inoltre, non è chiaro in quali casi le trasfusioni di piastrine riducano il rischio di sanguinamento o se le trasfusioni di piastrine facciano più male che bene. Uno studio internazionale randomizzato e controllato (PlaNeT-2/MATISSE), che ha confrontato le soglie di trasfusione piastrinica profilattica alta (50x10^9/l) con quelle basse (25x10^9/l) nei neonati pretermine, ha rivelato un aumento inatteso di sanguinamenti maggiori o decessi nei neonati prematuri. il gruppo con soglia alta (26% contro 19%, OR 1,57; IC 95%, da 1,06 a 2,32). Questi risultati suggeriscono che le trasfusioni di piastrine nei neonati prematuri possono causare danni. Ciò evidenzia la necessità di una ricerca che esamini quali neonati traggono beneficio dalle trasfusioni di piastrine. Nel presente studio, i ricercatori mirano a i) convalidare e aggiornare un modello di previsione dinamica per i sanguinamenti maggiori e ii) esaminare se le trasfusioni profilattiche di piastrine possono essere causalmente associate a potenziali eventi avversi associati alla trasfusione, come la displasia broncopolmonare (BPD), enterocolite necrotizzante (NEC), sepsi accertata, retinopatia del prematuro (ROP), sanguinamenti maggiori e mortalità

   * Modello di previsione dinamica per i sanguinamenti maggiori nei neonati trombocitopenici

   Le attuali linee guida sulla trasfusione piastrinica per le decisioni trasfusionali profilattiche si basano sulle soglie di conta piastrinica. Tuttavia, vengono sollevati seri interrogativi riguardo al valore della conta piastrinica come fattore scatenante per le decisioni di trasfusione profilattica di piastrine. Diversi studi hanno riscontrato una scarsa correlazione tra il grado di trombocitopenia e l’incidenza di sanguinamento nei neonati pretermine, suggerendo che fattori diversi dalla conta piastrinica potrebbero essere importanti determinanti del rischio di sanguinamento nei neonati trombocitopenici. Due neonati con conta piastrinica simile ma condizioni cliniche diverse possono avere rischi distinti di sanguinamento e possono trarre benefici diversi dalle trasfusioni di piastrine. Il loro rischio di sanguinamento può essere previsto con un modello dinamico recentemente sviluppato che include molteplici variabili cliniche oltre alla conta piastrinica. A differenza di altri modelli di previsione per il sanguinamento neonatale, il vantaggio di questo modello dinamico è che le variabili cliniche che cambiano nel tempo (ad es. vengono presi in considerazione anche la conta piastrinica e la ventilazione meccanica). In questo modo, il decorso clinico dei neonati può essere incorporato nel modello e il rischio di sanguinamento può essere stimato in qualsiasi momento durante la prima settimana dopo l'insorgenza di grave trombocitopenia.

   *La validazione del modello su nuovi pazienti è necessaria prima dell’uso nella pratica clinica

   I modelli di previsione che funzionano bene nel gruppo di sviluppo spesso ottengono risultati peggiori in altri gruppi, perché sono stati sviluppati per adattarsi al set di dati originale. Prima di considerarne l’uso nella pratica clinica, devono essere validati in un’altra coorte che includa pazienti rappresentativi di quelli in cui i medici vorrebbero utilizzare il modello di previsione. Pertanto, i ricercatori convalideranno il modello dinamico in una nuova coorte di neonati prematuri ricoverati in un'unità di terapia intensiva neonatale (NICU) in Europa.

   *Previsione del rischio di sanguinamento nell'ambito di ipotetiche strategie di trasfusione piastrinica

   Sebbene la previsione e l’eziologia siano tipicamente due ambiti di ricerca distinti che differiscono per scopo, utilizzo e approccio statistico, sono necessari metodi sia della ricerca predittiva che della ricerca sull’inferenza causale quando l’obiettivo del modello è informare il processo decisionale. I ricercatori modificheranno il modello dinamico esistente per consentire la previsione dei rischi di sanguinamento con diverse ipotetiche strategie di trasfusione piastrinica, in modo che il modello possa essere utilizzato per prevedere i rischi di sanguinamento se non venisse fornita alcuna trasfusione piastrinica profilattica ("rischio non trattato") e se una trasfusione piastrinica profilattica verrebbe fornita la trasfusione (“rischio trattato”). Quando il modello mostra una buona prestazione predittiva, potrebbe essere utilizzato per definire le indicazioni per la trasfusione e si potrebbe progettare uno studio randomizzato e controllato sull’impatto per confrontare l’effetto delle decisioni trasfusionali basate sul modello con quello delle decisioni trasfusionali basate sulla conta piastrinica. In definitiva, le stime degli effetti del trattamento individualizzato potrebbero essere utilizzate per lo sviluppo di linee guida personalizzate sulla trasfusione piastrinica per ottimizzare le strategie trasfusionali per i neonati pretermine.

2. CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

   Nel 2019, nei Paesi Bassi sono nati 3.089 neonati con un'età gestazionale <34 settimane, di cui 2.176 (70%) neonati sono stati ricoverati in una delle unità di terapia intensiva neonatale dei Paesi Bassi. I dati sull’incidenza degli esiti emorragici nei neonati pretermine gravemente trombocitopenici ricoverati in una terapia intensiva neonatale olandese erano disponibili dalla coorte di sviluppo del modello di previsione dinamica [6]. Durante un periodo di inclusione di 5 anni (2010-2014) in 7 UTIN partecipanti, sono stati inclusi 640 (6,9%) neonati gravemente trombocitopenici su 9.333 neonati con una gestazione <34 settimane. In questa popolazione, 63 neonati su 640 (10%) hanno sviluppato sanguinamento maggiore, 73 neonati su 640 sono morti (11%) e 132 neonati su 640 hanno sviluppato sanguinamento maggiore o sono morti (21%) durante i 10 giorni di follow-up. periodo di up. Per determinare la dimensione minima del campione necessaria per la validazione esterna, i ricercatori hanno utilizzato una formula proposta da Riley e colleghi per mirare a una stima precisa del rapporto osservato/atteso (O/E), della pendenza di calibrazione e della statistica c. I calcoli del ricercatore suggeriscono che sono necessari almeno 1200 partecipanti (120 eventi di sanguinamento maggiore) per stimare con precisione le misure di calibrazione e discriminazione, con questo numero guidato dalla pendenza di calibrazione. Nel corso di un periodo di 5 anni, i ricercatori prevedono di includere circa 900 neonati (circa 90 eventi di sanguinamento maggiore) da tutte le UTIN dei Paesi Bassi e 300 neonati (circa 30 eventi di sanguinamento maggiore) da UTIN di altri paesi europei.

3. ANALISI STATISTICA

   I ricercatori scriveranno un piano di analisi statistica completo prima dell'inizio delle analisi dei dati. I dati mancanti verranno trattati mediante imputazione semplice o, ove opportuno, imputazione multipla.

4. CONSIDERAZIONI ETICHE

   Questo studio sarà condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki (64a Assemblea Generale della WMA, ottobre 2013) e del Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR). Inoltre, lo studio sarà segnalato secondo le linee guida TRIPOD (Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis). La legge sulla ricerca medica che coinvolge soggetti umani (WMO) non si applica. I ricercatori presenteranno il protocollo di studio ai comitati di revisione istituzionale dei centri di coordinamento e partecipanti per l'approvazione etica (non WMO).

5. TRATTAMENTO E CONSERVAZIONE DEI DATI

   Verrà firmato un accordo di condivisione dei dati (DSA) tra i centri promotori e partecipanti in merito all'uso previsto, alla riservatezza, alla sicurezza, alla condivisione dei dati e ai potenziali costi finanziari. Tutti i dati richiesti per questo studio saranno raccolti su moduli elettronici standardizzati Case Report Forms (eCRF) in un database Castor dal personale dello studio, che può includere infermieri di ricerca, gestori di dati, studenti di medicina e dottorandi, sotto la supervisione dello sperimentatore locale e coordinatore. Solo i membri approvati del gruppo di ricerca (ad esempio il ricercatore coordinatore, i ricercatori principali, i gestori dei dati dedicati e gli statistici) avranno accesso al database, richiedendo l'ID utente e la password. Il set di dati è codificato e il registro di identificazione del paziente verrà archiviato separatamente dai dati. I registri di identificazione del soggetto verranno conservati localmente per sito. Gli investigatori renderanno il database il meno identificabile possibile, richiedendo uno sforzo sostanziale per risalire ai dati fino alle persone.

6. MONITORAGGIO E GARANZIA DI QUALITÀ

   Dato il rischio trascurabile associato a questo studio osservazionale, non è richiesto un piano di monitoraggio ufficiale.

7. POLITICA DI INFORMAZIONE E PUBBLICAZIONE AL PUBBLICO

Pubblicazione prevista su riviste scientifiche internazionali ad accesso libero e peer-reviewed. Inoltre, i risultati saranno pubblicati in una tesi di dottorato.