Forutsi utfall hos premature nyfødte med trombocytopeni (PROSPEKT) (PROSPECT)

1. INNLEDNING OG BEGRUNDELSE

   * Hvilke alvorlig trombocytopeniske nyfødte gjør og hvilke har ikke nytte av profylaktiske blodplatetransfusjoner?

   De fleste blodplatetransfusjoner gis profylaktisk til ikke-blødende nyfødte med alvorlig trombocytopeni (dvs. blodplateantall <50x10^9/L) med sikte på å forhindre blødning. Den underliggende antakelsen er at korrigering av trombocytopeni reduserer risikoen for blødning, da blodplater spiller en avgjørende rolle for koageldannelse under hemostase. Det er imidlertid uklart under hvilken terskel for antall blodplater nedsatt primær hemostase gir høyere blødningsrisiko, og om denne terskelen er lik for alle premature nyfødte. Videre er det ikke klart i hvilke tilfeller blodplatetransfusjoner reduserer risikoen for blødning, eller om blodplatetransfusjoner gjør mer skade enn nytte. En internasjonal randomisert kontrollert studie (PlaNeT-2/MATISSE), som sammenlignet høye (50x10^9/L) versus lave (25x10^9/L) profylaktiske blodplatetransfusjonsterskler hos premature nyfødte, avslørte en uventet økning i større blødninger eller død i høyterskelgruppen (26 % versus 19 %, OR 1,57; 95 % KI, 1,06 til 2,32). Disse funnene tyder på at blodplatetransfusjoner hos premature nyfødte kan forårsake skade. Dette understreker behovet for forskning som undersøker hvilke nyfødte som har nytte av blodplatetransfusjoner. I den nåværende studien har etterforskerne som mål å i) validere og oppdatere en dynamisk prediksjonsmodell for større blødninger, og ii) undersøke om profylaktiske blodplatetransfusjoner kan være årsakssammenheng med potensielle transfusjonsassosierte bivirkninger, som bronkopulmonal dysplasi (BPD), nekrotiserende enterokolitt (NEC), påvist sepsis, retinopati av prematuritet (ROP), større blødninger og dødelighet

   * Dynamisk prediksjonsmodell for større blødninger hos trombocytopeniske nyfødte

   De gjeldende retningslinjene for blodplatetransfusjon for profylaktiske transfusjonsbeslutninger er basert på terskler for antall blodplater. Det reises imidlertid alvorlige spørsmål angående verdien av antall blodplater som en trigger for profylaktiske beslutninger om blodplatetransfusjon. Flere studier fant liten sammenheng mellom graden av trombocytopeni og forekomsten av blødninger hos premature nyfødte, noe som tyder på at andre faktorer enn antall blodplater kan være viktige determinanter for blødningsrisiko hos trombocytopeniske nyfødte. To nyfødte med lignende blodplatetall, men forskjellige kliniske tilstander, kan ha distinkt risiko for blødning, og kan ha ulik nytte av blodplatetransfusjoner. Deres risiko for blødning kan forutsies med en nylig utviklet dynamisk modell som inkluderer flere kliniske variabler i tillegg til antall blodplater. I motsetning til andre prediksjonsmodeller for neonatal blødning, er fordelen med denne dynamiske modellen at kliniske variabler som endres over tid (f. antall blodplater og mekanisk ventilasjon) tas også i betraktning. På denne måten kan det kliniske forløpet til nyfødte inkorporeres i modellen og blødningsrisiko kan estimeres når som helst i løpet av den første uken etter utbruddet av alvorlig trombocytopeni.

   * Modellvalidering på nye pasienter er nødvendig før bruk i klinisk praksis

   Prediksjonsmodeller som gir gode resultater i utviklingskohorten, presterer ofte dårligere i andre kohorter, fordi de ble utviklet for å passe til det originale datasettet. Før de vurderer bruken i klinisk praksis, må de valideres i en annen kohort som inkluderer pasienter som er representative for de som klinikere ønsker å bruke prediksjonsmodellen hos. Derfor vil etterforskerne validere den dynamiske modellen i en ny kohort av premature spedbarn som er innlagt på en neonatal intensivavdeling (NICU) i Europa.

   * Forutsigelse av blødningsrisiko under hypotetiske blodplatetransfusjonsstrategier

   Selv om prediksjon og etiologi typisk er to distinkte forskningsdomener som er forskjellige i mål, bruk og statistisk tilnærming, kreves metoder fra både prediksjonsforskning og årsaksforskning når målet med modellen er å informere om beslutningstaking. Etterforskerne vil endre den eksisterende dynamiske modellen for å muliggjøre forutsigelse av blødningsrisiko under ulike hypotetiske blodplatetransfusjonsstrategier, slik at modellen kan brukes til å forutsi blødningsrisiko dersom det ikke vil bli gitt profylaktisk blodplatetransfusjon ('ubehandlet risiko') og hvis en profylaktisk blodplate transfusjon vil bli gitt ('behandlet risiko'). Når modellen viser en god prediktiv ytelse, kan den brukes til å definere indikasjoner for transfusjon, og en randomisert kontrollert effektstudie kan utformes for å sammenligne effekten av modellbaserte transfusjonsbeslutninger med effekten av blodplatetallbaserte transfusjonsbeslutninger. Til syvende og sist kan estimater av individualiserte behandlingseffekter brukes for utvikling av individualiserte retningslinjer for blodplatetransfusjon for å optimalisere transfusjonsstrategier for premature nyfødte.

2. PRØVESTØRRELSE BEREGNING

   I 2019 ble 3089 nyfødte med en svangerskapsalder <34 uker født i Nederland, hvorav 2176 (70 %) nyfødte ble innlagt på en av nyfødtavdelingene i Nederland. Data om forekomsten av blødningsutfall hos premature nyfødte med alvorlig trombocytopene innlagt på en nederlandsk NICU var tilgjengelig fra utviklingskohorten til den dynamiske prediksjonsmodellen [6]. I løpet av en inklusjonsperiode på 5 år (2010-2014) i 7 deltakende intensivavdelinger, ble 640 (6,9 %) alvorlig trombocytopeniske nyfødte inkludert av 9333 nyfødte med en svangerskapslengde <34 uker. I denne populasjonen utviklet 63 av 640 (10 %) nyfødte større blødninger, 73 av 640 nyfødte døde (11 %), og 132 av 640 nyfødte utviklet enten større blødninger eller døde (21 %) i løpet av 10-dagers oppfølging. -opp periode. For å bestemme minimumsprøvestørrelsen som trengs for ekstern validering, brukte etterforskerne en formel foreslått av Riley og kolleger for å målrette nøyaktig estimering av observert/forventet (O/E)-forhold, kalibreringshelling og c-statistikk. Forskerens beregninger tyder på at det kreves minst 1200 deltakere (120 hendelser med større blødninger) for å estimere kalibrerings- og diskrimineringstiltakene nøyaktig, med dette tallet drevet av kalibreringshellingen. Over en 5-års periode forventer etterforskerne å inkludere ca. 900 nyfødte (ca. 90 større blødningshendelser) fra alle NICU-er i Nederland og 300 nyfødte (ca. 30 større blødningshendelser) fra NICU-er i andre europeiske land.

3. STATISTISK ANALYSE

   Etterforskerne vil skrive en fullstendig statistisk analyseplan før oppstart av dataanalyser. Manglende data vil bli håndtert ved hjelp av enkel imputering eller flere imputasjoner der det er hensiktsmessig.

4. ETISKE VURDERINGER

   Denne studien vil bli utført i henhold til prinsippene i Helsinki-erklæringen (64th WMA General Assembly, oktober 2013) og General Data Protection Regulation (GDPR). I tillegg vil studien bli rapportert i henhold til retningslinjer for Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD). Loven om medisinsk forskning som involverer mennesker (WMO) gjelder ikke. Etterforskerne vil sende studieprotokollen til de institusjonelle vurderingskomiteene til de koordinerende og deltakende sentrene for etisk (ikke-WMO) godkjenning.

5. HÅNDTERING OG LAGRING AV DATA

   En datadelingsavtale (DSA) vil bli signert mellom de initierende og deltakende sentrene om tiltenkt bruk, konfidensialitet, sikkerhet, datadeling og potensielle økonomiske kostnader. Alle nødvendige data for denne studien vil bli samlet inn på elektroniske standardiserte Case Report Forms (eCRFs) i en Castor-database av studiepersonell, som kan omfatte forskningssykepleiere, dataansvarlige, medisinstudenter og PhD-studenter, under tilsyn av den lokale og koordinerende etterforskeren. Kun godkjente medlemmer av forskerteamet (f.eks. den koordinerende etterforskeren, hovedetterforskerne, dedikerte dataansvarlige og statistikere) vil ha tilgang til databasen, som krever tilgang til bruker-ID og passord. Datasettet er kodet og pasientidentifikasjonsloggen vil bli lagret separat fra dataene. Fagidentifikasjonsloggene vil bli oppbevart lokalt per sted. Etterforskerne vil gjøre databasen så lite identifiserbar som mulig, noe som krever betydelig innsats for å spore data tilbake til enkeltpersoner.

6. OVERVÅKING OG KVALITETSSIKRING

   Gitt den neglisjerbare risikoen forbundet med denne observasjonsstudien, er det ikke nødvendig med en offisiell overvåkingsplan.

7. OFFENTLIG OFFENTLIGGJØRELSE OG PUBLIKASJONSPOLITIK

Planlagt publisering i åpen tilgang fagfellevurderte internasjonale vitenskapelige tidsskrifter. Videre vil resultater bli publisert i en doktorgradsavhandling.