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후기 단계 고형 종양에 대한 새로운 종양 용해성 바이러스의 적용

2023년 10월 6일 업데이트: Xingchen Peng, West China Hospital
이 연구의 목적은 말기 고형 종양에서 새로운 종양 용해성 바이러스의 효능과 안전성을 평가하는 것입니다.

연구 개요

상세 설명

종양용해성 바이러스(OV)는 정상 세포에 해를 끼치지 않고 종양 세포를 선택적으로 파괴할 수 있는 자연 발생 또는 재조합 바이러스입니다. 숙주를 감염시킨 후, 종양 용해성 바이러스는 숙주 세포 내에서 복제할 수 있으며, 방출된 자손 바이러스는 주변 숙주 세포를 추가로 감염시키고 종양을 죽이면서 국소 또는 전신 항종양 면역 반응을 유발할 수 있습니다. 전통적인 치료법에 비해 종양 용해성 바이러스 치료법은 좋은 표적화, 최소한의 부작용, 다양한 종양 사멸 경로, 저항성 발생 가능성 감소 등의 장점을 제공합니다.

여러 임상 연구에 따르면 종양 용해성 바이러스는 다양한 유형, 단계 및 심지어 진행성 전이성 종양이 있는 환자에게 임상적 이점을 제공할 수 있는 것으로 나타났습니다. 중요한 것은 방사선 요법이나 화학 요법과 함께 사용하면 좋은 시너지 효과를 나타냅니다. 특히 면역요법과 함께 사용하면 종양용해성 바이러스는 처음에는 면역관문억제제에 반응하지 않았던 종양 유형을 감작시킬 수 있습니다.

현재 종양용해성 바이러스는 세 가지 주요 메커니즘을 통해 항종양 활성을 발휘하는 것으로 알려져 있습니다.

  1. 직접적인 종양 용해 효과:

    종양 용해성 바이러스는 주로 세포의 신호 전달 경로가 바이러스 복제를 감지하고 차단하는 것을 방지하는 종양의 특정 유전적 변형으로 인해 종양 세포 내에서 특정 복제를 겪을 수 있습니다. 종양 인터페론 결함은 바이러스 방어 시스템의 조절을 방해하여 바이러스 감염에 대한 민감성을 증가시킵니다. 유전자 변형을 통해 종양 용해성 바이러스의 병독성 인자를 약화시키거나 삭제하여 정상 조직에서 바이러스 복제를 방지하는 동시에 종양 세포 내에서 복제하여 죽이는 능력을 유지합니다.

  2. 항종양 면역 반응의 유도:

    종양 세포의 종양용해성 바이러스 감염은 "차가운" 종양을 "뜨거운" 종양으로 변형시켜 국소 및 전신 항종양 면역 반응을 촉발할 수 있습니다. 조절 림프구, 인터루킨-10(IL-10), 프로그램된 사멸 리간드 1(PD-L1)과 같은 종양 미세환경의 면역 억제 인자는 종양을 면역 감시로부터 보호할 수 있습니다. 종양용해성 바이러스는 종양 미세환경의 기존 조직 구조를 파괴하고 면역억제성 미세환경을 역전시켜 면역 억제에서 면역 활성화로 전환시킬 수 있습니다. 종양 세포의 종양 용해성 바이러스 감염 후 세포 용해가 발생하여 종양 관련 항원을 방출하고 수지상 세포를 활성화하며 세포 독성 T 림프구의 침윤을 증가시키고 다른 면역 관련 세포 및 분자를 모집합니다. 이로 인해 종양 특이적 면역 반응이 증가하여 멀리 떨어져 있고 감염되지 않은 종양 세포가 제거됩니다.

  3. 항종양 표적 유전자의 발현 및 항혈관신생:

유전공학을 통해 종양 용해 바이러스는 P53, GM-CSF, IL-12, IL-15, 항PD-L1 등과 같은 항종양 효과가 있는 표적 유전자를 발현하여 항종양 효과를 더욱 향상시킬 수 있습니다. 또한 일부 종양 용해성 바이러스는 종양의 혈관계를 감염 및 파괴하여 호중구 침윤을 유도하여 혈관 붕괴 및 종양 세포 사멸을 초래할 수 있습니다.

종양용해성 바이러스(OV)는 게놈의 핵산 유형에 따라 DNA 바이러스 운반체와 RNA 바이러스 운반자로 분류될 수 있습니다. DNA 바이러스에는 주로 단순 포진 바이러스(HSV), 아데노바이러스(AdV), 백시니아 바이러스(VV) 및 파보바이러스 H1이 포함됩니다. RNA 바이러스에는 주로 레오바이러스(RV), 콕사키바이러스(CV), 폴리오바이러스(PV), 홍역 바이러스(MV), 뉴캐슬병 바이러스(NDV), 수포성 구내염 바이러스(VSV)가 포함됩니다. 그 중 임상 연구에서 가장 일반적으로 사용되는 5가지 종양 용해 바이러스는 아데노바이러스, HSV-1, 레오바이러스, 백시니아 바이러스 및 뉴캐슬병 바이러스입니다.

현재까지 5개의 종양 용해 바이러스 제품이 전 세계적으로 마케팅 승인을 받았습니다. 임상 시험 단계에 있는 수백 개의 프로젝트가 있으며, 특히 최근 몇 년 동안 개발 및 판매되거나 임상 단계에서 새로운 세대의 종양 용해 바이러스가 더 나은 안전성과 더 강력한 항종양 능력을 보여주었습니다.

우리 프로젝트 팀은 유전적으로 조작된 종양 용해성 헤르페스 바이러스의 여러 변종을 분리하고 변형하여 생체 내 및 체외 약리학적 및 안전성 평가에 가장 적합한 변종을 선택했습니다. 우리는 현재 승인된 종양 용해성 바이러스 제어 약물보다 우수한 항종양 효과를 달성했습니다. 이 바이러스는 정상 세포에 독성이 있는 독성 인자를 삭제하도록 조작되었으며, 여러 게놈 유전자좌에서 유전공학 변형이 이루어졌습니다. 이는 종양 세포에서 선택적으로 복제할 수 있으며 재조합 이중특이적 항체를 높은 수준으로 발현할 수 있습니다. 기존 종양용해성 바이러스 제제와 비교하여 이 바이러스는 향상된 안전성과 항종양 활성을 나타내며 임상 번역에 큰 가능성을 가지고 있습니다. 예비 연구에서 프로젝트 팀은 이 이중특이적 항체를 발현하는 종양용해성 아데노바이러스의 상당한 항종양 효과도 입증했습니다. 따라서 이번 임상시험에서 우리 프로젝트팀은 유전공학적 개선을 거친 고유 지적재산권을 기반으로 한 원균주를 이용한 임상중개연구를 진행할 계획이다.

이 프로젝트의 실행은 다른 치료 옵션이 없는 진행성 암 환자에게 잠재력이 높고 희망적인 임상 치료 전략을 제공할 것입니다. 또한 종양용해성 바이러스 신약 개발을 위한 새로운 아이디어와 전략, 실험적 증거를 제공할 것입니다.

연구 유형

중재적

등록 (추정된)

24

단계

  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

  • 이름: Xingchen Peng
  • 전화번호: +86 18980606753
  • 이메일: pxx2014@163.com

연구 장소

    • Sichuan
      • Chengdu, Sichuan, 중국, 610041
        • 모병
        • West China Hospital, Sichuan University
        • 연락하다:

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

  • 성인
  • 고령자

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

설명

포함 기준:

  1. 남성 또는 여성 환자: ≥18세.
  2. a)다음 기준을 충족하는 두경부(비인두 포함)의 진행성 편평세포암종이 확인된 환자: 표준 2차 치료에 실패한 환자. 국소치료(수술이나 근치적 방사선요법)로 치료할 수 없는 종양.

    b)수술적 절제가 적합하지 않은 III기 악성 흑색종 환자 또는 적어도 두 가지 표준 치료(화학요법, 면역요법 또는 표적 치료 포함)에 실패한 IV기 악성 흑색종 환자.

    c) 이전에 전신 치료에 실패한 국소적으로 절제가 불가능하거나 전이성인 진행성 연조직 육종 환자.

  3. ECOG 수행도 상태 점수: 0-1.
  4. 예상 생존 기간 ≥3개월.
  5. 마지막 화학요법/방사선요법/수술 이후 28일이 넘었습니다.
  6. 등록 전 14일 이내에 다음 기준에 따라 정의된 적절한 장기 기능:

    혈액학: 헤모글로빈 ≥90g/L(지난 14일 동안 수혈을 받지 않은 경우); 호중구 수 >1.5×10^9/L; 혈소판 수 ≥80×10^9/L.

    생화학: 총 빌리루빈 ≤1.5×ULN(정상 상한); 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤2.5×ULN; 간 전이가 있는 경우 ALT 또는 AST ≤5×ULN; 추정 사구체 여과율 ≥60ml/min(Cockcroft-Gault 공식).

    심장 도플러 초음파 평가: 좌심실 박출률(LVEF) ≥50%.

  7. 다음과 같이 정의된 주사 가능한 병변(직접 주사 또는 의료 영상 보조를 통한 주사에 적합한 환자)이 있는 환자: 피부, 점막, 피하 조직 또는 가장 긴 직경이 ≥10mm인 림프절에 하나 이상의 주사 가능한 병변, 또는 총 최장 직경이 ≥10mm인 여러 개의 주사 가능한 병변
  8. 이전 방사선 요법, 화학 요법 또는 외과적 개입으로 인해 지속적인 급성 독성 효과가 없어야 합니다. 즉, 이러한 모든 효과는 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE, 버전 5.0) 1등급으로 해결되어야 합니다.
  9. 서명된 서면 동의서 피험자는 관할 당국과 연구 기관이 승인한 서면 동의서에 서명하고 날짜를 기재해야 합니다. 프로토콜 관련 절차(피험자의 일상적인 의료 서비스의 일부가 아님)를 수행하기 전에 사전 동의서에 서명해야 합니다.

피험자는 예정된 방문, 치료 요법, 실험실 테스트 및 기타 연구 요구 사항을 기꺼이 준수할 수 있어야 합니다.

제외 기준:

  1. 지난 4주 이내에 다른 약물 임상 시험에 참여했습니다.
  2. 주요 혈관이나 기관 근처에 위치한 종양입니다.
  3. NYHA 클래스 2 이상의 심부전, 불안정 협심증, 지난 1년 이내에 심근경색증, 치료 또는 개입이 필요한 임상적으로 유의미한 심실 또는 심실상 부정맥과 같이 제대로 조절되지 않은 임상 심장 증상 또는 질병이 있는 경우.
  4. 여성 피험자의 경우: 임신 또는 수유중인 여성.
  5. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 지속성 또는 활성 감염: 활동성 폐결핵, 양성 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 항체, 양성 HBsAg(B형 간염 표면 항원), 양성 HBcAb(B형 간염 핵심 항체) 및 양성 HCV(C형 간염 바이러스) 항체검사 결과.

    1. HBsAg 및/또는 HBcAb 양성 반응을 보이는 참가자는 기준선 HBV DNA 결과를 제공하고 프로토콜에 따라 치료하는 동안 HBV DNA 모니터링을 받아야 합니다.
    2. HBV DNA 결과가 10^4 복사본/ml 또는 ≥ 2000 IU/mL이고 다음 조건 중 하나라도 있는 참가자는 제외되어야 합니다: 1) HBsAg 및/또는 HBeAg에 대한 양성 결과; 2) HBcAb에 대해서는 양성 결과가 나오고 다른 모든 경우에는 음성 결과가 나타납니다.
    3. HCV 항체 검사 결과가 양성인 환자는 HCV RNA 검사 결과가 양성인 경우에만 연구 참여 자격이 없습니다.
  6. 중단할 수 없는 약물 남용 병력이 있거나 정신 장애가 있는 경우.
  7. 포도막염, 장염, 뇌하수체 염증, 신장염, 갑상선 기능항진증, 갑상선 기능 저하증을 포함하되 이에 국한되지 않는 활성 자가면역 질환 또는 자가면역 질환의 병력이 있는 경우 성인기에 개입할 필요 없이 완전히 해결된 백반증 또는 소아 천식이 있는 피험자가 포함될 수 있습니다. 의학적 개입을 위해 기관지 확장제가 필요한 천식 환자는 포함될 수 없습니다.
  8. 연구 약물의 초기 투여 전 4주 동안 전신 코르티코스테로이드(>10g/일 또는 동등한 용량) 또는 기타 면역억제제를 사용한 환자는 제외됩니다.
  9. 약물 남용의 병력이 있거나 알코올 중독이나 약물 남용의 병력과 같은 알려진 의학적, 심리적, 사회적 상태가 있습니다.
  10. 종양 용해성 바이러스 연구(부형제 포함)에 대한 알레르기, 과민 반응 또는 불내증이 있는 것으로 알려져 있습니다. 아나필락시성 쇼크, 혈관부종, 호흡 곤란, 자반증, 혈소판 감소성 자반증, 국소 알레르기 괴사 반응(Arthus 반응) 등 모든 약물, 식품 또는 백신에 대한 심각한 알레르기 병력이 있는 경우.
  11. 스크리닝 기간 동안 임신 계획이 있는 여성 피험자 또는 임신 계획이 있는 파트너가 있는 남성 피험자.
  12. 환자의 안전에 심각하게 해롭거나 환자의 연구 완료에 영향을 미친다고 연구자가 판단한 동반 질환이 있는 경우.
  13. 임상시험약 최초 투여 전 28일 이내에 진단 외의 큰 수술을 받았거나 치유되지 않은 상처, 궤양, 골절이 있는 환자는 제외한다. 병변 파열이 있는 환자의 경우 선별검사를 고려할 수 있으며, 파열의 특정 상황에 따라 시험자와 후원자가 합동으로 적격성을 평가합니다. 주사부위는 파열부위로부터 최대한 멀리 떨어져야 하며, 치료기간 중 파열 관련 이상사례는 임상시험용 약물 관련 이상사례로 기록되어서는 안 된다.
  14. 연구 과정 동안, 아시클로비르, 발라시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 간시클로비르, 포스카넷 및 시도포비르를 포함하되 이에 국한되지 않는 HSV에 대한 약물의 사용이 필요할 수 있습니다.
  15. 구강 포진(구순포진)이 있는 환자는 초기 발병 동안 입술이나 주위에 작고 구슬 모양의 긴장된 수포가 나타날 수 있으며 일반적으로 크기는 약 0.5~1.5cm입니다. 이 소포는 코, 귀 또는 손가락 부위에도 나타날 수 있으며 종종 심각한 통증과 관련이 있습니다. 재발성 구강 포진은 일반적으로 입술의 주홍색 경계 위에 궤양(입술 포진)으로 나타나며 때로는 경구개 점막 위에 궤양으로 나타납니다.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위화되지 않음
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 치료 코호트 1

이 팔에는 두경부 편평 세포 암종 환자 6명이 포함되어 있습니다. 연구에 참여한 환자들은 새로운 종양 용해성 바이러스 SDJ001을 1인당 5x10^11 및 1x10^12 pfu의 두 가지 용량 수준으로 종양 내 치료를 받습니다. 현재 용량 수준에서 종양내 주사는 각 치료 주기의 첫 번째 날에 투여됩니다. 각 치료 주기는 3주로 구성되며 주사 후 종양 성장이 관찰되거나 환자가 견딜 수 없는 독성 효과를 경험할 때까지 계속됩니다.

필요한 경우 초음파 유도 주사를 사용할 수 있습니다(직경이 2.5cm를 초과하는 종양의 경우 2.0mL, 직경이 1.5~2.5cm인 경우 1.0mL, 직경이 0.5~1.5cm인 경우 0.5mL, 직경이 0.5cm 미만인 경우 0.1mL, 최대 4mL).

연구에 참여한 환자들은 1인당 5x10^11 및 1x10^12 pfu의 두 가지 용량 수준에서 SDJ001로 종양 내 치료를 받았습니다. 현재 용량 수준에서 종양내 주사는 각 치료 주기의 첫 번째 날에 투여됩니다. 각 치료 주기는 3주로 구성되며 주사 후 종양 성장이 관찰되거나 환자가 견딜 수 없는 독성 효과를 경험할 때까지 계속됩니다.

필요한 경우 초음파 유도 주사를 사용할 수 있습니다(직경이 2.5cm를 초과하는 종양의 경우 2.0mL, 직경 1.5~2.5cm의 경우 1.0mL, 직경 0.5~1.5cm의 경우 0.5mL, 직경의 경우 0.1mL).

실험적: 치료 코호트 2
이 팔에는 9명의 흑색종 환자가 포함됩니다. 연구에 참여한 환자들은 용량 증량 계획에 따라 10^6 pfu/mL ~ 10^8 pfu/ml 농도의 새로운 종양 용해성 바이러스 YD06-1로 종양 내 치료를 받았습니다. 각 피험자는 해당 농도의 주사를 한 번만 맞으며, 복용량은 종양 덩어리의 크기에 따라 결정됩니다. (직경 1.5cm 이하, 최대 1mL, 직경 1.5~2.5cm, 최대 2mL, 직경 2.5cm 초과, 최대 4mL) 1차 접종 후 3주 뒤에 2차 접종을 하고, 이후 2주 간격으로 접종한다.
연구에 참여한 환자들은 용량 증량 계획에 따라 10^6 pfu/mL ~ 10^8 pfu/ml 농도의 새로운 종양 용해성 바이러스 YD06-1로 종양 내 치료를 받았습니다. 각 피험자는 해당 농도의 주사를 한 번만 맞으며, 복용량은 종양 덩어리의 크기에 따라 결정됩니다. (직경 1.5cm 이하, 최대 1mL, 직경 1.5~2.5cm, 최대 2mL, 직경 2.5cm 초과, 최대 4mL) 1차 접종 후 3주 뒤에 2차 접종을 하고, 이후 2주 간격으로 접종한다.
실험적: 치료 코호트 3
이 팔에는 9명의 육종 환자가 포함됩니다. 연구에 참여한 환자들은 용량 증량 계획에 따라 10^6 pfu/mL ~ 10^8 pfu/ml 농도의 새로운 종양 용해성 바이러스 YD06-1로 종양 내 치료를 받았습니다. 각 피험자는 해당 농도의 주사를 한 번만 맞으며, 복용량은 종양 덩어리의 크기에 따라 결정됩니다. (직경 1.5cm 이하, 최대 1mL, 직경 1.5~2.5cm, 최대 2mL, 직경 2.5cm 초과, 최대 4mL) 1차 접종 후 3주 뒤에 2차 접종을 하고, 이후 2주 간격으로 접종한다.
연구에 참여한 환자들은 용량 증량 계획에 따라 10^6 pfu/mL ~ 10^8 pfu/ml 농도의 새로운 종양 용해성 바이러스 YD06-1로 종양 내 치료를 받았습니다. 각 피험자는 해당 농도의 주사를 한 번만 맞으며, 복용량은 종양 덩어리의 크기에 따라 결정됩니다. (직경 1.5cm 이하, 최대 1mL, 직경 1.5~2.5cm, 최대 2mL, 직경 2.5cm 초과, 최대 4mL) 1차 접종 후 3주 뒤에 2차 접종을 하고, 이후 2주 간격으로 접종한다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
부작용
기간: 최대 12개월
이상반응이 발생한 참가자의 수로 정의된 이상반응
최대 12개월

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
객관적 응답률
기간: 최대 12개월
ORR은 완전 반응(병변의 완전한 소실) 또는 부분 반응(최대 종양 직경의 합이 최소 30% 이상 감소)일 수 있는 반응을 달성한 환자의 백분율로 정의됩니다.
최대 12개월
무진보 생존
기간: 최대 12개월
무진행생존(PFS)은 첫 번째 용량 투여부터 첫 질병 발생까지의 시간으로 정의됩니다.
최대 12개월
전반적인 생존
기간: 최대 12개월
OS는 첫 번째 용량을 투여한 후 사망할 때까지의 시간으로 정의됩니다.
최대 12개월

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

수사관

  • 수석 연구원: Xingchen Peng, West China Hospital

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (추정된)

2023년 10월 15일

기본 완료 (추정된)

2024년 10월 15일

연구 완료 (추정된)

2025년 10월 15일

연구 등록 날짜

최초 제출

2023년 10월 6일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2023년 10월 6일

처음 게시됨 (실제)

2023년 10월 12일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2023년 10월 12일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2023년 10월 6일

마지막으로 확인됨

2023년 10월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 2023-833

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니요

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

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