트랜스티레틴 아밀로이드증 심근병증에 대한 정맥주사용 YOLT-201의 유효성 및 안전성

포함 기준:

1. 18~80세의 남성 또는 여성 피험자.

2. 유전성(ATTRm) 유형과 야생형(ATTRwt) 유형을 모두 포함하는 "트랜스티레틴 단백질 심장 아밀로이드증의 진단 및 치료에 대한 전문가 합의"에 따라 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증(ATTR-CM)으로 진단됨 다음 기준을 충족합니다.

   2.1. 뉴욕심장협회(NYHA) 기능 등급 I-III. 2.2. 심사 시 6분 도보 테스트 거리 ≥150m. 2.3. 스크리닝 시 NT-proBNP 수준 ≥300 pg/mL. 2.4. 심장초음파검사에서 심장 침범의 증거: 확장기에서 좌심실 벽 두께 ≥12 mm.

3. 체중은 기준선에서 50~90kg 사이여야 합니다.

4. 피험자는 스크리닝 시 다음 실험실 기준을 충족해야 합니다.

   4.1. ALT(알라닌아미노전이효소), AST(아스파르트산아미노전이효소), 총 빌리루빈(길버트 증후군 제외), INR(국제표준화비율)이 정상 상한 범위 내에 있습니다.

   4.2 길버트 증후군 병력이 있는 피험자의 경우 총 빌리루빈 <2 × ULN.

   4.3 추정 사구체여과율(GFR) >45mL/분/1.73 m2는 스크리닝 시 식이에 맞게 조정된 신장 질환 방정식의 식이 수정을 기반으로 합니다.

   4.4 혈소판 수 ≥100 x 109/L. 4.5 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT), 프로트롬빈 시간(PT), 트롬빈 ​​생성 시간(TGT), 피브리노겐 및 d-이합체는 정상 수준 이내입니다.

   4.6 N-말단 전뇌 나트륨 이뇨 펩타이드(NT-proBNP) <8500 pg/mL. 4.7 저밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤 <200mg/dL. 4.8 비타민 A > 정상 하한치(LLN). 4.9 갑상선 자극 호르몬(TSH)이 정상 범위 내에 있습니다. 4.10 비타민 B12 수준 ≥ LLN.

5. 검진 시점부터 자발적으로 음주를 금해야 합니다.

6. ATTR-CM 치료에도 불구하고 ATTR-CM(기준 A) 또는 진행성 질환에 대해 승인된 치료가 부족합니다(기준 B).

   기준 A: ATTR-CM에 대해 승인된 치료법이 없음:

   ATTR-CM 지향 요법은 피험자가 거주하는 지역에서 승인되지 않았습니다.

   피험자는 불내증 또는 기타 의학적, 경제적 및/또는 기타 이유로 승인된 ATTR-CM 치료를 받을 수 없습니다.

   기준 B: 연구자가 ATTR-CM의 증상 진행을 최소 6개월 동안 평가하고 다음 기준을 모두 충족하는 경우:

   심장 신경병증 장애 점수가 1점 이상 증가합니다. 가족성 아밀로이드 다발신경병증 단계 >1점 증가. NIS 점수 >5점. 체질량지수(BMI) >25kg/m2×g/L. 6분 걷기 테스트 거리를 30미터 줄입니다. 10미터 걷기 테스트 속도가 20.1미터/초 감소합니다. 참고: TTR 저하 치료(파티시란, 이노테센)를 받은 이력이 있는 대상자는 제외됩니다.

7. 여성 피험자는 폐경기여야 합니다. 폐경기는 다른 의학적 이유 없이 스크리닝 전 최소 1년 동안 월경이 없는 것으로 정의됩니다.
8. 가임기 남성 피험자 또는 임신을 계획 중인 여성 파트너는 스크리닝부터 약물 투여 후 84일까지 일관되게 피임법을 사용해야 합니다.
9. 남성 피험자는 약물 투여 후 최소 84일 동안 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다.
10. 피험자는 YOLT-201 투여 후 최소 28일 동안 다른 중재적 연구에 참여하지 않는다는 데 동의해야 합니다.
11. 서명된 사전 동의를 제공할 수 있는 능력. 제외 기준은 면제될 수 없습니다.

제외 기준:

1. 면역글로불린 경쇄(AL) 아밀로이드증과 같은 비-TTR 단백질 아밀로이드증.
2. 뇌 아밀로이드 혈관병증.

3. 지질 나노입자(LNP)의 구성요소에 대한 알레르기 또는 관련 실험실 이상 또는 이상 반응을 동반한 LNP 구성요소에 대한 이전 노출:

   3.1 기준선 ALT 또는 AST > 3× ULN 또는 LNP 제품을 받은 후 기준선 값의 3배 증가.

   3.2 기준선 INR, aPTT 또는 d-이량체 >1.5× ULN; 기준선이 이미 정상보다 높은 경우에는 기준선 값의 1.5배입니다.

   3.3 LNP 치료와 관련된 모든 이상반응은 3등급 이상(CTCAE)으로 정의됩니다. 주사 부위 관련 반응(IRR)은 주입을 치료하거나 중단해야 하며, 주입 관련 반응을 완화하기 위해 주입 속도를 늦추는 것이 필요합니다.

4. 연구자는 LNP 치료와 관련된 모든 부작용이 배제되어야 한다고 생각합니다. 지정된 기간 내에 ATTR에 대한 지시 요법의 사용:

   4.1 파티시란(LNP small interfering RNA siRNA) 처리 제품. 4.1.1 파트 1: 치료 기록. 4.1.2 파트 2: 이 연구 주기 전 90일 이내에 마지막 용량을 투여받았습니다.

   4.2 이노테센(안티센스 올리고뉴클레오티드 ASO). 4.2.1 치료 이력. 4.2.2 마지막 용량은 본 연구 주기 전 160일 이내에 투여되었습니다. 4.3 부트리시란(시험용 siRNA 치료 GalNAc 접합체) 이전 치료 이력.

   4.4 타파미디스(TTR 안정제): 마지막 용량은 연구 약물 투여 전 14일 이내에 투여되었습니다.

   4.5 디플루니살(TTR 안정제): 마지막 용량은 연구 약물 투여 3일 이내에 투여되었습니다.

   4.5.1 스트렙토마이신 및/또는 타우로데옥시콜산(TTR 매트릭스 용매): 연구 약물 투여 전 14일 이내에 마지막 투여를 받았습니다.

   4.5.2 ATTR-CM 치료에 사용되는 기타 약물: 연구 약물 투여 전 30일 또는 5반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 마지막 투여를 받았습니다.

5. 다른 알려진 기저 질환(예: 당뇨병성 신경병증, 자가면역 관련 신경병증 등)으로 인해 발생하는 감각, 운동 또는 자율 신경병증.
6. 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병 진단을 받은 지 5년 이상.
7. 현재 또는 이전의 뉴욕심장협회(NYHA) 클래스 IV 증상은 스크리닝 당시 또는 스크리닝 전 90일 이내 또는 심부전 증상 악화.
8. 스크리닝 전 또는 스크리닝 도중 90일 이내에 심혈관계 입원 또는 침습적 심장 시술을 받은 경우.
9. 약물 투여 후 28일 이내에 예상되는 침습적 심혈관 시술(예: 관상동맥 스텐트 삽입, 심장박동기 이식 등).
10. 비타민 A를 보충할 수 없거나 보충할 의지가 없습니다.
11. 연구 시작 전에 필요한 약물 치료 요법을 준수할 수 없거나 의지가 없음.
12. 연구 약물 투여 시작 전 14일 이내에 항혈소판제(예: 아스피린 클로피도그렐) 또는 항응고제 요법(예: 와파린, 다비가트란, 아픽사반)을 사용하십시오.
13. 혈전 선호증 또는 인자 V 라이덴 및 프로트롬빈에 대한 양성 돌연변이 검사의 병력.
14. 예상 생존 기간이 2년 미만이라는 연구자의 평가.
15. 안과 검진 소견은 비타민 A 결핍과 일치했습니다.
16. 간경변의 병력.
17. 스크리닝 후 14일 이내에 전신 바이러스, 기생충 또는 진균 감염이 알려졌거나 의심되거나 세균 감염에 대한 항생제 치료를 받은 경우.
18. 스크리닝 당시 B형 간염, C형 간염 감염, 양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 바이러스 항체(HCV Ab) 병력.
19. 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 양성의 역사.
20. 고형 장기 이식(간, 심장, 기타 장기), 스크리닝 전 1년 이내의 골수 이식 또는 이식 예정인 경우. 참고: 각막 이식 이력이나 각막 이식 계획이 없습니다.
21. 스크리닝 전 5년 이내에 활동성 악성종양이 있는 경우(피부의 기저세포암종, 적절하게 치료된 피부의 편평세포암종, 적절하게 치료된 자궁경부암종 또는 적극적 감시 중인 저등급 전립선암종 제외).
22. 스크리닝 전 3년 이내에 알코올 남용 또는 약물 남용의 병력.
23. 가임기 여성 또는 현재 모유수유 중인 여성.
24. 모든 상태, 실험실 이상 또는 기타 이유가 잠재적으로 피험자의 안전에 해를 끼치거나, 연구 결과 평가를 손상시키거나, 피험자의 연구 준수를 방해할 수 있다는 연구자의 판단.
25. 필수 후속 방문을 포함하여 연구 절차를 준수하지 않거나 조사자에게 전적으로 협조하지 않으려는 경우를 삼가하십시오.

제외 기준은 면제되거나 무시될 수 없습니다.