Účinnost a bezpečnost intravenózního YOLT-201 pro kardiomyopatii s transthyretinovou amyloidózou

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku 18 až 80 let.

2. Diagnostikována transthyretinová amyloidní kardiomyopatie (ATTR-CM) podle „Expert Consensus on Diagnosis and Treatment of Transthyretin Protein Cardiac Amyloidosis“, včetně hereditárního (ATTRm) i divokého typu (ATTRwt); a splňující následující kritéria:

   2.1. Funkční třída I-III New York Heart Association (NYHA). 2.2. Šestiminutová zkušební vzdálenost ≥150 m při screeningu. 2.3. Hladina NT-proBNP ≥300 pg/ml při screeningu. 2.4. Důkaz srdečního postižení na echokardiografii: tloušťka stěny levé komory ≥12 mm v diastole.

3. Tělesná hmotnost musí být na začátku mezi 50 a 90 kg.

4. Subjekty musí při screeningu splňovat následující laboratorní kritéria:

   4.1. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), celkový bilirubin (kromě Gilbertova syndromu) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) v normálním horním limitu.

   4.2 U subjektů s anamnézou Gilbertova syndromu celkový bilirubin <2 × ULN.

   4.3 Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) >45 ml/min/1,73 m2 na základě rovnice Modifikace stravy u onemocnění ledvin upravené pro dietu při screeningu.

   4.4 Počet krevních destiček ≥100 x 109/l. 4.5 Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), protrombinový čas (PT), doba generování trombinu (TGT), fibrinogen a d-dimer v rámci normálních hladin.

   4.6 N-koncový pro-mozkový natriuretický peptid (NT-proBNP) <8500 pg/ml. 4.7 Nízkohustotní lipoproteinový (LDL) cholesterol <200 mg/dl. 4.8 Vitamín A > dolní hranice normálu (LLN). 4.9 Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. 4.10 Hladina vitaminu B12 ≥ LLN.

5. Počínaje dobou screeningu se musí dobrovolně zdržet alkoholu.

6. Nedostatek schválené léčby pro ATTR-CM (kritérium A) nebo progresivní onemocnění navzdory léčbě ATTR-CM (kritérium B).

   Kritérium A: Nedostatek schválené léčby pro ATTR-CM:

   Terapie řízená ATTR-CM není schválena v regionu, kde subjekt pobývá.

   Subjekt nemůže dostat schválenou léčbu ATTR-CM z důvodu intolerance nebo jiných lékařských, ekonomických a/nebo jiných důvodů.

   Kritérium B: Hodnocení symptomatické progrese u ATTR-CM po dobu nejméně 6 měsíců a splnění všech následujících kritérií výzkumným pracovníkem:

   Zvýšení skóre postižení srdeční neuropatie >1 bod. Zvýšení familiární amyloidní polyneuropatie Stádium onemocnění >1 bod. NIS skóre >5 bodů. Index tělesné hmotnosti (BMI) >25 kg/m2×g/L. Zkraťte zkušební vzdálenost šesti minut chůze o 30 metrů. Snížení rychlosti testu chůze na 10 metrů o 20,1 metru/s. Poznámka: Subjekty s anamnézou léčby snižující TTR (patisiran, inotersen) budou vyloučeny.

7. Ženy musí být postmenopauzální: Postmenopauza je definována jako absence menstruace po dobu alespoň 1 roku před screeningem bez jakýchkoliv dalších zdravotních důvodů.
8. Muži s reprodukčním potenciálem nebo jejich partnerky, které plánují otěhotnět, musí důsledně používat antikoncepci od screeningu až do 84 dnů po podání léku.
9. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu alespoň 84 dnů po podání léku.
10. Subjekty musí souhlasit s tím, že se nebudou účastnit žádné jiné intervenční studie po dobu alespoň 28 dnů po podání YOLT-201.
11. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas. Nelze se vzdát žádných vylučovacích kritérií.

Kritéria vyloučení:

1. Amyloidóza proteinu bez TTR, jako je amyloidóza lehkého řetězce imunoglobulinu (AL).
2. Cerebrální amyloidní angiopatie.

3. Alergie na kteroukoli složku lipidových nanočástic (LNP) nebo předchozí expozice složkám LNP s přidruženými laboratorními abnormalitami nebo nežádoucími reakcemi:

   3.1 Výchozí hodnota ALT nebo AST > 3× ULN nebo zvýšení 3násobku výchozí hodnoty po podání přípravku LNP.

   3.2 Výchozí INR, aPTT nebo d-dimer >1,5× ULN; pokud je základní linie již nad normálem, pak 1,5násobek výchozí hodnoty.

   3.3 Jakákoli nežádoucí reakce související s léčbou LNP je definována jako stupeň 3 nebo vyšší (CTCAE). Reakce v místě vpichu (IRR) vyžadují léčbu nebo přerušení infuze, zpomalení rychlosti infuze ke zmírnění reakcí souvisejících s infuzí.

4. Zkoušející se domnívá, že jakékoli nežádoucí příhody související s léčbou LNP by měly být vyloučeny. Použití jakékoli řízené terapie pro ATTR ve stanoveném časovém rámci:

   4.1 Léčebný přípravek Patisiran (LNP malá interferující RNA siRNA). 4.1.1 Část 1: Historie léčby. 4.1.2 Část 2: Poslední dávka byla podána během 90 dnů před tímto studijním cyklem.

   4.2 Inotersen (antisense oligonukleotid ASO). 4.2.1 Historie léčby. 4.2.2 Poslední dávka byla podána během 160 dnů před tímto studijním cyklem. 4.3 Vutrisiran (zkušební terapeutický konjugát siRNA GalNAc) v anamnéze předchozí léčby.

   4.4 Tafamidis (stabilizátor TTR): Poslední dávka byla podána méně než 14 dní před podáním studovaného léku.

   4.5 Diflunisal (stabilizátor TTR): Poslední dávka byla podána méně než 3 dny před podáním studovaného léčiva.

   4.5.1 Streptomycin a/nebo/taurodeoxycholová kyselina (TTR matricové rozpouštědlo): Poslední dávka přijatá méně než 14 dní před podáním studovaného léčiva.

   4.5.2 Jakákoli jiná medikace používaná k léčbě ATTR-CM: Poslední dávka byla podána méně než 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studovaného léčiva.

5. Senzorická, motorická nebo autonomní neuropatie způsobená jinými známými základními stavy (jako je diabetická neuropatie, neuropatie související s autoimunitou atd.).
6. Diabetes typu I nebo diagnostikovaný diabetes typu II déle než 5 let.
7. Současné nebo předchozí příznaky třídy IV podle New York Heart Association (NYHA) při screeningu nebo během 90 dnů před screeningem nebo zhoršení příznaků srdečního selhání.
8. Kardiovaskulární hospitalizace nebo invazivní kardiologický výkon do 90 dnů před screeningem nebo během screeningu.
9. Předpokládané invazivní kardiovaskulární výkony (jako je stentování koronárních tepen, implantace kardiostimulátoru atd.) do 28 dnů po podání léku.
10. Neschopnost nebo neochota doplňovat vitamín A.
11. Neschopnost nebo neochota dodržovat požadovaný léčebný režim medikace před zahájením studie.
12. Použijte protidestičková činidla (jako je aspirin klopidogrel) nebo antikoagulační terapii (jako je warfarin, dabigatran a apixaban) během 14 dnů před zahájením studijní medikace.
13. Anamnéza trombofilie nebo testování pozitivních mutací na faktor V Leiden a protrombin.
14. Hodnocení výzkumníka, že očekávané přežití je méně než 2 roky.
15. Nálezy oftalmologického vyšetření odpovídaly nedostatku vitaminu A.
16. Historie jaterní cirhózy.
17. Známá nebo suspektní systémová virová, parazitární nebo plísňová infekce nebo antibiotická léčba bakteriální infekce do 14 dnů po screeningu.
18. Anamnéza infekce hepatitidy B, hepatitidy C, pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátka proti viru hepatitidy C (HCV Ab) při screeningu.
19. Historie pozitivity viru lidské imunodeficience (HIV).
20. Transplantace pevných orgánů (játra, srdce, jiné orgány), transplantace kostní dřeně do 1 roku před screeningem nebo plánovaná transplantace. Poznámka: Žádná anamnéza transplantace rohovky nebo plánované transplantace rohovky.
21. Aktivní malignita během 5 let před screeningem, s výjimkou bazaliomu kůže, adekvátně léčeného spinocelulárního karcinomu kůže, adekvátně léčeného cervikálního karcinomu nebo karcinomu prostaty nízkého stupně pod aktivním dohledem.
22. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo návykových látek během 3 let před screeningem.
23. Ženy ve fertilním věku nebo v současné době kojící ženy.
24. Úsudek zkoušejícího, že jakýkoli stav, laboratorní abnormalita nebo jiný důvod by mohly potenciálně poškodit bezpečnost subjektu, ohrozit hodnocení výsledků studie nebo bránit subjektu ve shodě se studií.
25. Vyvarujte se dodržování studijních postupů, včetně požadovaných následných návštěv, nebo neochoty plně spolupracovat se zkoušejícím.

Žádná kritéria vyloučení nelze zrušit ani je ignorovat.