Effekt og sikkerhed af intravenøs YOLT-201 til transthyretin amyloidose kardiomyopati

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 80 år.

2. Diagnosticeret med transthyretin amyloid kardiomyopati (ATTR-CM) i henhold til "Expert Consensus on Diagnosis and Treatment of Transthyretin Protein Cardiac Amyloidosis," inklusive både arvelige (ATTRm) og vildtype (ATTRwt) typer; og opfylder følgende kriterier:

   2.1. New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse I-III. 2.2. Seks minutters gangtestafstand ≥150 m ved screening. 2.3. NT-proBNP niveau ≥300 pg/ml ved screening. 2.4. Bevis på hjerteinvolvering ved ekkokardiografi: venstre ventrikelvægtykkelse ≥12 mm i diastole.

3. Kropsvægten skal være mellem 50 og 90 kg ved baseline.

4. Forsøgspersoner skal opfylde følgende laboratoriekriterier ved screening:

   4.1. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), total bilirubin (eksklusive Gilberts syndrom) og international normaliseret ratio (INR) inden for det normale øvre grænseområde.

   4.2 For personer med tidligere Gilberts syndrom, total bilirubin <2 × ULN.

   4.3 Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) >45 ml/min/1,73 m2 baseret på modifikation af diæt i nyresygdom-ligningen justeret for kost ved screening.

   4.4 Blodpladeantal ≥100 x 109/L. 4.5 Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT), thrombingenereringstid (TGT), fibrinogen og d-dimer inden for normale niveauer.

   4.6 N-terminalt pro-hjerne-natriuretisk peptid (NT-proBNP) <8500 pg/ml. 4.7 Low-density lipoprotein (LDL) kolesterol <200 mg/dL. 4.8 Vitamin A > nedre normalgrænse (LLN). 4.9 Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) inden for normalområdet. 4.10 Vitamin B12 niveau ≥ LLN.

5. Skal frivilligt afholde sig fra alkohol fra tidspunktet for screeningen.

6. Manglende godkendt behandling for ATTR-CM (Kriterium A) eller progressiv sygdom trods ATTR-CM-behandling (Kriterium B).

   Kriterium A: Manglende godkendt behandling for ATTR-CM:

   ATTR-CM-styret terapi er ikke godkendt i den region, hvor forsøgspersonen er bosat.

   Forsøgspersonen kan ikke modtage godkendt ATTR-CM-behandling på grund af intolerance eller andre medicinske, økonomiske og/eller andre årsager.

   Kriterium B: Vurdering fra investigator af symptomatisk progression i ATTR-CM i mindst 6 måneder og opfylder alle følgende kriterier:

   Forøgelse i kardial neuropati handicapscore >1 point. Forøgelse af familiær amyloid polyneuropati sygdomsstadium >1 point. NIS score >5 point. Body mass index (BMI) >25 kg/m2×g/L. Reducer seks minutters gangtestafstand med 30 meter. Reducer 10-meters gangtesthastighed med 20,1 meter/sekund. Bemærk: Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget TTR-sænkende behandlinger (patisiran, inotersen) vil blive udelukket.

7. Kvindelige forsøgspersoner skal være postmenopausale: Postmenopausale er defineret som fravær af menstruation i mindst 1 år før screening uden andre medicinske årsager.
8. Mandlige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale eller deres kvindelige partnere, der planlægger at blive gravide, skal bruge prævention konsekvent fra screening til 84 dage efter lægemiddeladministration.
9. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere sæd i mindst 84 dage efter lægemiddeladministration.
10. Forsøgspersonerne skal acceptere ikke at deltage i nogen anden interventionsundersøgelse i mindst 28 dage efter administration af YOLT-201.
11. Evne til at give underskrevet informeret samtykke. Ingen udelukkelseskriterier kan fraviges.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke-TTR protein amyloidose, såsom immunoglobulin let kæde (AL) amyloidose.
2. Cerebral amyloid angiopati.

3. Allergi over for enhver komponent af lipid nanopartikler (LNP) eller tidligere eksponering for LNP-komponenter med tilhørende laboratorieabnormiteter eller bivirkninger:

   3.1 Baseline ALT eller AST >3× ULN eller en stigning på 3 gange baselineværdien efter modtagelse af et LNP-produkt.

   3.2 Baseline INR, aPTT eller d-dimer >1,5× ULN; hvis basislinjen allerede er over normalen, så 1,5 gange basislinjeværdien.

   3.3 Enhver bivirkning relateret til LNP-behandling er defineret som grad 3 eller højere (CTCAE). Injektionsstedsrelaterede reaktioner (IRR) kræver behandling eller seponering af infusionen, hvilket sænker infusionshastigheden for at afbøde infusionsrelaterede reaktioner.

4. Investigator vurderer, at eventuelle bivirkninger relateret til LNP-behandling bør udelukkes. Brug af enhver rettet terapi til ATTR inden for den angivne tidsramme:

   4.1 Patisiran (LNP lille interfererende RNA siRNA) behandlingsprodukt. 4.1.1 Del 1: Behandlingshistorie. 4.1.2 Del 2: Den sidste dosis blev modtaget inden for 90 dage før denne undersøgelsescyklus.

   4.2 Inotersen (antisense oligonukleotid ASO). 4.2.1 Behandlingshistorie. 4.2.2 Den sidste dosis blev modtaget inden for 160 dage før denne undersøgelsescyklus. 4.3 Vutrisiran (undersøgelses-siRNA-terapeutisk GalNAc-konjugat) tidligere behandlingshistorie.

   4.4 Tafamidis (TTR-stabilisator): Den sidste dosis blev modtaget mindre end 14 dage før indgivelsen af ​​studielægemidlet.

   4.5 Diflunisal (TTR-stabilisator): Den sidste dosis blev modtaget mindre end 3 dage før administration af studielægemidlet.

   4.5.1 Streptomycin og/eller/taurodeoxycholsyre (TTR-matrixopløsningsmiddel): Sidste dosis modtaget mindre end 14 dage før administration af studielægemidlet.

   4.5.2 Enhver anden medicin, der bruges til at behandle ATTR-CM: Sidste dosis modtaget mindre end 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før administration af studielægemidlet.

5. Sensorisk, motorisk eller autonom neuropati forårsaget af andre kendte underliggende tilstande (såsom diabetisk neuropati, autoimmun-relateret neuropati osv.).
6. Type I diabetes eller diagnosticeret med type II diabetes i mere end 5 år.
7. Nuværende eller tidligere New York Heart Association (NYHA) klasse IV symptomer ved screening eller inden for 90 dage før screening eller forværrede hjertesvigtssymptomer.
8. Kardiovaskulær hospitalsindlæggelse eller invasiv hjerteprocedure inden for 90 dage før screening eller under screening.
9. Forventede invasive kardiovaskulære procedurer (såsom koronararteriestenting, pacemakerimplantation osv.) inden for 28 dage efter lægemiddeladministration.
10. Manglende evne eller vilje til at supplere med vitamin A.
11. Manglende evne eller vilje til at overholde det påkrævede medicinbehandlingsregime før studiestart.
12. Brug trombocythæmmende midler (såsom aspirin clopidogrel) eller antikoagulantbehandling (såsom warfarin, dabigatran og apixaban) inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.
13. Anamnese med trombofili eller positiv mutationstestning for faktor V Leiden og protrombin.
14. Efterforskers vurdering, at den forventede overlevelse er mindre end 2 år.
15. Ophthalmologiske undersøgelsesfund var i overensstemmelse med A-vitaminmangel.
16. Historie om levercirrhose.
17. Kendt eller mistænkt systemisk virus-, parasit- eller svampeinfektion eller antibiotisk behandling for bakteriel infektion inden for 14 dage efter screening.
18. Anamnese med hepatitis B, hepatitis C-infektion, positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-virusantistof (HCV Ab) ved screening.
19. Historie om human immundefekt virus (HIV) positivitet.
20. Solid organtransplantation (lever, hjerte, andre organer), knoglemarvstransplantation inden for 1 år før screening eller planlagt transplantation. Bemærk: Ingen historie med hornhindetransplantation eller planlagt hornhindetransplantation.
21. Aktiv malignitet inden for 5 år før screening, ekskl. basalcellekarcinom i huden, tilstrækkeligt behandlet pladecellecarcinom i huden, tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom eller lavgradigt prostatacarcinom under aktiv overvågning.
22. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for 3 år før screening.
23. Kvinder i den fødedygtige alder eller i øjeblikket ammer.
24. Efterforskerens vurdering af, at enhver tilstand, laboratorieabnormitet eller anden årsag potentielt kan skade forsøgspersonens sikkerhed, kompromittere vurderingen af ​​undersøgelsesresultater eller hindre forsøgspersonens overholdelse af undersøgelsen.
25. Afstå fra at overholde undersøgelsesprocedurer, herunder nødvendige opfølgningsbesøg, eller manglende vilje til at samarbejde fuldt ud med investigator.

Ingen eksklusionskriterier kan fraviges eller ignoreres.