Skuteczność i bezpieczeństwo dożylnego YOLT-201 w leczeniu kardiomiopatii amyloidozy transtyretynowej

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 80 lat.

2. Zdiagnozowano kardiomiopatię amyloidu transtyretynowego (ATTR-CM) zgodnie z „Konsensusem ekspertów w sprawie diagnostyki i leczenia amyloidozy serca z udziałem białka transtyretyny”, w tym zarówno typ dziedziczny (ATTRm), jak i typu dzikiego (ATTRwt); i spełniające następujące kryteria:

   2.1. Klasa funkcjonalna I-III New York Heart Association (NYHA). 2.2. Sześciominutowy test marszu na dystansie ≥150 m podczas projekcji. 2.3. Poziom NT-proBNP ≥300 pg/ml w badaniu przesiewowym. 2.4. Dowody zajęcia serca w badaniu echokardiograficznym: grubość ściany lewej komory ≥12 mm w rozkurczu.

3. Wyjściowa masa ciała musi mieścić się w przedziale od 50 do 90 kg.

4. Podczas badania przesiewowego uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

   4.1. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), bilirubina całkowita (z wyjątkiem zespołu Gilberta) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) w granicach górnego zakresu normy.

   4.2 U pacjentów z zespołem Gilberta w wywiadzie bilirubina całkowita <2 × GGN.

   4,3 Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >45 ml/min/1,73 m2 w oparciu o równanie Modyfikacja diety w chorobie nerek skorygowane o dietę podczas badania przesiewowego.

   4.4 Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l. 4.5 Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT), czas protrombinowy (PT), czas generacji trombiny (TGT), fibrynogen i d-dimer w granicach normy.

   4,6 N-końcowy pro-mózgowy peptyd natriuretyczny (NT-proBNP) <8500 pg/ml. 4.7 Cholesterol w postaci lipoprotein o małej gęstości (LDL) <200 mg/dL. 4.8 Witamina A > dolna granica normy (LLN). 4.9 Hormon tyreotropowy (TSH) w granicach normy. 4.10 Poziom witaminy B12 ≥ DGN.

5. Od momentu seansu należy dobrowolnie powstrzymać się od spożycia alkoholu.

6. Brak zatwierdzonego leczenia ATTR-CM (Kryterium A) lub choroba postępująca pomimo leczenia ATTR-CM (Kryterium B).

   Kryterium A: Brak zatwierdzonego leczenia ATTR-CM:

   Terapia ukierunkowana na ATTR-CM nie jest zatwierdzona w regionie zamieszkania pacjenta.

   Pacjent nie może otrzymać zatwierdzonego leczenia ATTR-CM z powodu nietolerancji lub z innych powodów medycznych, ekonomicznych i/lub innych.

   Kryterium B: Ocena przez badacza progresji objawowej ATTR-CM przez co najmniej 6 miesięcy i spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

   Wzrost wyniku w zakresie niepełnosprawności związanej z neuropatią sercową > 1 punkt. Zwiększenie stopnia zaawansowania rodzinnej polineuropatii amyloidowej > 1 punkt. Wynik NIS > 5 punktów. Wskaźnik masy ciała (BMI) >25 kg/m2×g/L. Zmniejszenie dystansu testu sześciominutowego marszu o 30 metrów. Zmniejszenie prędkości w teście marszu na 10 metrów o 20,1 m/s. Uwaga: Z badania zostaną wykluczeni pacjenci, którzy w przeszłości otrzymywali leczenie obniżające TTR (patisiran, inotersen).

7. Kobiety muszą być w wieku pomenopauzalnym. Okres pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok przed badaniem przesiewowym bez żadnych innych przyczyn medycznych.
8. Mężczyźni w wieku rozrodczym lub ich partnerki planujące zajście w ciążę muszą konsekwentnie stosować antykoncepcję od momentu badania przesiewowego aż do 84 dni po podaniu leku.
9. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia przez co najmniej 84 dni po podaniu leku.
10. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w żadnym innym badaniu interwencyjnym przez co najmniej 28 dni po podaniu YOLT-201.
11. Możliwość wyrażenia podpisanej świadomej zgody. Nie można odstąpić od żadnych kryteriów wykluczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Amyloidoza białkowa inna niż TTR, taka jak amyloidoza łańcucha lekkiego immunoglobulin (AL).
2. Mózgowa angiopatia amyloidowa.

3. Alergia na którykolwiek składnik nanocząstek lipidowych (LNP) lub wcześniejsze narażenie na składniki LNP z towarzyszącymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi lub działaniami niepożądanymi:

   3.1 Wyjściowa wartość ALT lub AST >3× GGN lub 3-krotny wzrost wartości wyjściowej po otrzymaniu produktu LNP.

   3,2 Wyjściowy INR, aPTT lub d-dimer >1,5× GGN; jeśli linia bazowa jest już powyżej normy, wówczas 1,5-krotność wartości bazowej.

   3.3 Wszelkie działania niepożądane związane z leczeniem LNP definiuje się jako stopień 3. lub wyższy (CTCAE). Reakcje związane z miejscem wstrzyknięcia (IRR) wymagają leczenia lub przerwania wlewu, spowalniając szybkość wlewu w celu złagodzenia reakcji związanych z wlewem.

4. Badacz uważa, że ​​należy wykluczyć wszelkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem LNP. Stosowanie jakiejkolwiek terapii ukierunkowanej na ATTR w określonym przedziale czasowym:

   4.1 Patisiran (siRNA małego interferującego RNA LNP). 4.1.1 Część 1: Historia leczenia. 4.1.2 Część 2: Ostatnią dawkę otrzymano w ciągu 90 dni przed cyklem badania.

   4.2 Inotersen (antysensowny oligonukleotyd ASO). 4.2.1 Historia leczenia. 4.2.2 Ostatnią dawkę otrzymano w ciągu 160 dni przed cyklem badania. 4.3 Vutrisiran (badany koniugat terapeutyczny siRNA GalNAc) – historia poprzedniego leczenia.

   4.4 Tafamidis (stabilizator TTR): Ostatnią dawkę podano mniej niż 14 dni przed podaniem badanego leku.

   4.5 Diflunisal (stabilizator TTR): Ostatnią dawkę podano mniej niż 3 dni przed podaniem badanego leku.

   4.5.1 Streptomycyna i/lub kwas taurodeoksycholowy (rozpuszczalnik matrycy TTR): Ostatnia dawka otrzymana mniej niż 14 dni przed podaniem badanego leku.

   4.5.2 Każdy inny lek stosowany w leczeniu ATTR-CM: Ostatnia dawka otrzymana krócej niż 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed podaniem badanego leku.

5. Neuropatia czuciowa, ruchowa lub autonomiczna spowodowana innymi znanymi schorzeniami podstawowymi (takimi jak neuropatia cukrzycowa, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego itp.).
6. Cukrzyca typu I lub cukrzyca typu II zdiagnozowana od ponad 5 lat.
7. Obecne lub wcześniejsze objawy klasy IV według New York Heart Association (NYHA) podczas badania przesiewowego lub w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym lub nasilenie objawów niewydolności serca.
8. Hospitalizacja z powodu chorób układu krążenia lub inwazyjny zabieg kardiologiczny w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym lub w jego trakcie.
9. Przewidywane inwazyjne zabiegi sercowo-naczyniowe (takie jak stentowanie tętnicy wieńcowej, wszczepienie rozrusznika serca itp.) w ciągu 28 dni od podania leku.
10. Niemożność lub niechęć do suplementacji witaminą A.
11. Niemożność lub niechęć do przestrzegania wymaganego schematu leczenia przed rozpoczęciem badania.
12. Należy zastosować leki przeciwpłytkowe (takie jak aspiryna klopidogrel) lub terapię przeciwzakrzepową (taką jak warfaryna, dabigatran i apiksaban) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
13. Historia trombofilii lub dodatni wynik testu na mutację czynnika V Leiden i protrombiny.
14. Ocena badacza, że ​​oczekiwane przeżycie jest krótsze niż 2 lata.
15. Wyniki badania okulistycznego wskazywały na niedobór witaminy A.
16. Historia marskości wątroby.
17. Znana lub podejrzewana ogólnoustrojowa infekcja wirusowa, pasożytnicza lub grzybicza albo leczenie antybiotykami w przypadku infekcji bakteryjnej w ciągu 14 dni od badania przesiewowego.
18. Historia zapalenia wątroby typu B, zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, dodatni wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) podczas badania przesiewowego.
19. Historia dodatniego wyniku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
20. Przeszczep narządu litego (wątroby, serca, innych narządów), przeszczep szpiku kostnego w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym lub planowany przeszczep. Uwaga: Brak historii przeszczepiania rogówki lub planowanego przeszczepu rogówki.
21. Aktywny nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, odpowiednio leczonego raka płaskonabłonkowego skóry, odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub raka prostaty o niskim stopniu złośliwości, pod aktywnym nadzorem.
22. Historia nadużywania alkoholu lub substancji psychoaktywnych w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym.
23. Kobiety w wieku rozrodczym lub obecnie karmiące piersią.
24. Ocena badacza, że ​​jakikolwiek stan, nieprawidłowość wyników badań laboratoryjnych lub inna przyczyna może potencjalnie zaszkodzić bezpieczeństwu uczestnika, zagrozić ocenie wyników badania lub utrudnić pacjentowi przestrzeganie zasad badania.
25. Powstrzymaj się od przestrzegania procedur badania, w tym wymaganych wizyt kontrolnych lub niechęć do pełnej współpracy z badaczem.

Nie można odstąpić od żadnego kryterium wykluczenia ani zignorować go.