Werkzaamheid en veiligheid van intraveneuze YOLT-201 voor transthyretine-amyloïdose-cardiomyopathie

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, in de leeftijd van 18 tot 80 jaar.

2. Gediagnosticeerd met transthyretine-amyloïde cardiomyopathie (ATTR-CM) volgens de ‘Expert Consensus on Diagnosis and Treatment of Transthyretin Protein Cardiac Amyloidosis’, inclusief zowel erfelijke (ATTRm) als wildtype (ATTRwt) typen; en voldoet aan de volgende criteria:

   2.1. Functionele klasse I-III van de New York Heart Association (NYHA). 2.2. Looptestafstand van zes minuten ≥150 m bij screening. 2.3. NT-proBNP-niveau ≥300 pg/ml bij screening. 2.4. Bewijs van cardiale betrokkenheid bij echocardiografie: linkerventrikelwanddikte ≥12 mm in diastole.

3. Het lichaamsgewicht moet bij aanvang tussen de 50 en 90 kg liggen.

4. Proefpersonen moeten bij screening aan de volgende laboratoriumcriteria voldoen:

   4.1. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), totaal bilirubine (exclusief het syndroom van Gilbert) en internationaal genormaliseerde ratio (INR) binnen het normale bovengrensbereik.

   4.2 Voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert: totaal bilirubine <2 x ULN.

   4.3 Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >45 ml/min/1,73 m2 gebaseerd op de Modification of Diet in Renal Disease-vergelijking, aangepast voor het dieet bij screening.

   4.4 Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/l. 4.5 Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), protrombinetijd (PT), trombinegeneratietijd (TGT), fibrinogeen en d-dimeer binnen normale niveaus.

   4.6 N-terminaal pro-hersennatriuretisch peptide (NT-proBNP) <8500 pg/ml. 4.7 Lipoproteïne met lage dichtheid (LDL)-cholesterol <200 mg/dl. 4.8 Vitamine A > ondergrens van normaal (LLN). 4.9 Schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen het normale bereik. 4.10 Vitamine B12-niveau ≥ LLN.

5. Moet zich vrijwillig onthouden van alcohol vanaf het moment van screening.

6. Gebrek aan goedgekeurde behandeling voor ATTR-CM (Criterium A) of progressieve ziekte ondanks ATTR-CM-behandeling (Criterium B).

   Criterium A: Gebrek aan goedgekeurde behandeling voor ATTR-CM:

   ATTR-CM-gerichte therapie is niet goedgekeurd in de regio waar de patiënt woont.

   De proefpersoon kan geen goedgekeurde ATTR-CM-behandeling krijgen vanwege intolerantie of andere medische, economische en/of andere redenen.

   Criterium B: Beoordeling door de onderzoeker van symptomatische progressie in ATTR-CM gedurende ten minste 6 maanden en waarbij aan alle volgende criteria wordt voldaan:

   Toename van de score voor hartneuropathie >1 punt. Toename in stadium van familiale amyloïde polyneuropathie >1 punt. NIS scoort >5 punten. Body mass index (BMI) >25 kg/m2×g/l. Verkleining van de zes minuten looptestafstand met 30 meter. Verlaging van de snelheid van de 10 meter looptest met 20,1 meter/seconde. Opmerking: proefpersonen met een voorgeschiedenis van TTR-verlagende behandelingen (patisiran, inotersen) worden uitgesloten.

7. Vrouwelijke proefpersonen moeten postmenopauzaal zijn: Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als de afwezigheid van menstruatie gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de screening zonder enige andere medische reden.
8. Mannelijke proefpersonen met voortplantingsvermogen of hun vrouwelijke partners die zwanger willen worden, moeten consequent anticonceptie gebruiken vanaf de screening tot en met 84 dagen na toediening van het geneesmiddel.
9. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om gedurende ten minste 84 dagen na toediening van het geneesmiddel geen sperma te doneren.
10. De proefpersonen moeten ermee instemmen om gedurende ten minste 28 dagen na toediening van YOLT-201 niet deel te nemen aan enig ander interventioneel onderzoek.
11. Mogelijkheid om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven. Er kan van geen uitsluitingscriteria worden afgeweken.

Uitsluitingscriteria:

1. Niet-TTR-eiwitamyloïdose, zoals amyloïdose van de lichte keten van immunoglobuline (AL).
2. Cerebrale amyloïde angiopathie.

3. Allergie voor een bestanddeel van lipidenanodeeltjes (LNP) of eerdere blootstelling aan LNP-componenten met bijbehorende laboratoriumafwijkingen of bijwerkingen:

   3.1 Uitgangswaarde ALT of AST >3× ULN of een stijging van 3 maal de uitgangswaarde na ontvangst van een LNP-product.

   3.2 Basislijn INR, aPTT of d-dimeer >1,5× ULN; als de basislijn al boven normaal is, dan 1,5 keer de basiswaarde.

   3.3 Elke bijwerking die verband houdt met de behandeling met LNP wordt gedefinieerd als graad 3 of hoger (CTCAE). Injectieplaatsgerelateerde reacties (IRR) vereisen behandeling of stopzetting van de infusie, waarbij de infusiesnelheid wordt vertraagd om infusiegerelateerde reacties te verminderen.

4. De onderzoeker is van mening dat eventuele bijwerkingen die verband houden met de LNP-behandeling moeten worden uitgesloten. Gebruik van elke gerichte therapie voor ATTR binnen het gespecificeerde tijdsbestek:

   4.1 Behandelingsproduct met Patisiran (LNP klein interfererend RNA siRNA). 4.1.1 Deel 1: Behandelgeschiedenis. 4.1.2 Deel 2: De laatste dosis werd binnen 90 dagen voorafgaand aan deze onderzoekscyclus ontvangen.

   4.2 Inotersen (antisense-oligonucleotide ASO). 4.2.1 Behandelgeschiedenis. 4.2.2 De laatste dosis werd binnen 160 dagen voorafgaand aan deze onderzoekscyclus ontvangen. 4.3 Vutrisiran (onderzoekssiRNA therapeutisch GalNAc-conjugaat) eerdere behandelingsgeschiedenis.

   4.4 Tafamidis (TTR-stabilisator): De laatste dosis werd minder dan 14 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel ontvangen.

   4.5 Diflunisal (TTR-stabilisator): De laatste dosis werd minder dan 3 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel ontvangen.

   4.5.1 Streptomycine en/of/taurodeoxycholzuur (TTR-matrixoplosmiddel): Laatste dosis ontvangen minder dan 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

   4.5.2 Elk ander medicijn dat wordt gebruikt om ATTR-CM te behandelen: Laatste dosis ontvangen minder dan 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

5. Sensorische, motorische of autonome neuropathie veroorzaakt door andere bekende onderliggende aandoeningen (zoals diabetische neuropathie, auto-immuungerelateerde neuropathie, enz.).
6. Diabetes type I of gediagnosticeerd met diabetes type II gedurende meer dan 5 jaar.
7. Huidige of eerdere New York Heart Association (NYHA) klasse IV-symptomen tijdens de screening of binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening of verergering van de symptomen van hartfalen.
8. Cardiovasculaire ziekenhuisopname of invasieve cardiale procedure binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening of tijdens de screening.
9. Verwachte invasieve cardiovasculaire procedures (zoals het plaatsen van een kransslagader, implantatie van een pacemaker, enz.) binnen 28 dagen na toediening van het geneesmiddel.
10. Onvermogen of onwil om vitamine A aan te vullen.
11. Onvermogen of onwil om zich aan het vereiste medicatiebehandelingsregime te houden voorafgaand aan de start van het onderzoek.
12. Gebruik bloedplaatjesaggregatieremmers (zoals aspirine clopidogrel) of antistollingstherapie (zoals warfarine, dabigatran en apixaban) binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksmedicatie.
13. Geschiedenis van trombofilie of positieve mutatietesten voor factor V Leiden en protrombine.
14. Beoordeling van de onderzoeker dat de verwachte overleving minder dan 2 jaar bedraagt.
15. De bevindingen van oogheelkundig onderzoek kwamen overeen met vitamine A-tekort.
16. Geschiedenis van levercirrose.
17. Bekende of vermoede systemische virale, parasitaire of schimmelinfectie of antibioticabehandeling voor bacteriële infectie binnen 14 dagen na screening.
18. Voorgeschiedenis van hepatitis B, hepatitis C-infectie, positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of antilichaam tegen het hepatitis C-virus (HCV Ab) bij screening.
19. Geschiedenis van de positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
20. Transplantatie van solide organen (lever, hart, andere organen), beenmergtransplantatie binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening, of geplande transplantatie. Opmerking: Geen voorgeschiedenis van hoornvliestransplantatie of geplande hoornvliestransplantatie.
21. Actieve maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, adequaat behandeld plaveiselcelcarcinoom van de huid, adequaat behandeld baarmoederhalscarcinoom of laaggradig prostaatcarcinoom onder actieve surveillance.
22. Geschiedenis van alcoholmisbruik of middelenmisbruik binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening.
23. Vrouwen die zwanger kunnen worden of momenteel borstvoeding geven.
24. Het oordeel van de onderzoeker dat een aandoening, laboratoriumafwijking of andere reden mogelijk de veiligheid van de proefpersoon kan schaden, de beoordeling van de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen of de naleving van het onderzoek door de proefpersoon kan belemmeren.
25. Zich onthouden van het naleven van onderzoeksprocedures, inclusief vereiste vervolgbezoeken, of onwil om volledig met de onderzoeker samen te werken.

Er kan van geen enkele uitsluitingscriteria worden afgezien of deze worden genegeerd.